细胞免疫疗法，如CAR-T，一种使用表达靶向肿瘤抗原的基于抗体的嵌合抗原受体的T细胞的疗法，是针对不同类型的血液恶性肿瘤以及实体癌的有效疗法。
CAR-T(最初称为T体)是指表达抗原特异性或基于抗体的嵌合受体的T细胞，具有抗体特异性和T细胞效应子或调节功能，由Eshhar和他在以色列魏茨曼科学研究所的同事于20世纪80年代首次描述。
CAR结合了抗体的单链可变片段(scFv),驱动针对肿瘤抗原的特异性。一旦CAR-T结合肿瘤抗原，T细胞增殖和扩增被激活，T细胞细胞毒性功能导致肿瘤细胞死亡。
图1嵌合抗原受体构建体的结构，显示了第一代、第二代和第三代CAR结构。第一代汽车只有一个激活域，第二代CAR有一个激活域和一个共刺激域，第三代CAR有一个激活域和两个共刺激域。
最近的多项研究强调了在CAR-T细胞免疫疗法中，分析T细胞亚群的功能和个体患者的T细胞谱之间的差异的重要性。
T细胞亚群的多个方面，包括：CD4+和CD8+细胞亚群和分化；记忆和效应T细胞功能；细胞外T细胞标记物；T细胞的遗传、表观遗传和代谢信号通路。作用于CAR-T细胞免疫治疗中，提供改善CAR-T免疫治疗的前景。
T细胞在胸腺中成熟，表达TCR
(T细胞受体)，在其表面表达CD8蛋白，称为CD8+T细胞(细胞毒性)，在表面表达CD4蛋白的被称为CD4+T细胞(辅助T细胞)。
CD4+细胞分化成不同的亚群:Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg(调节性T细胞)和Tfh(滤泡辅助性T细胞)，如图2所示
。
图2不同的CD4+t细胞亚群。不同的CD4+不同的细胞因子从初始T细胞产生亚群，每个CD4+亚群产生不同类型的白细胞介素。
Th17细胞参与炎症应答和抵御胞外病原微生物（尤其是在肠道、呼吸道黏膜）。Th17细胞的特征性转录因子为RORγt，分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-26。Th17与多种自身免疫性疾病有关，如多发性硬化症、类风湿性关节炎，银屑病，炎症性肠病等。
Th22是一类参与皮肤免疫的辅助性T细胞，分泌IL-22、不产生IL-17，表达芳香烃受体（ARH）和CCR10。Th22与多种自身免疫性疾病有关，如包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化等。
Tfh（滤泡辅助性T细胞）辅助B细胞在生发中心的存活与增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。Tfh表达Bcl-6和CXCR5。
Treg（调节性T细胞）是一类可对免疫应答进行负调控的细胞，其最突出的功能是维持自身耐受和免疫稳态。Treg根据起源可分为nTreg（自然调节性T细胞）和iTreg（诱导型调节性T细胞）。Treg表达CD25、Foxp3，低表达或不表达CD127。Treg的功能异常会导致多种自身免疫和炎性疾病。
CD8+细胞随着分化，形成不同亚群，显示在下图3。
图3
CD8的分化细胞亚群：TN幼稚T细胞,TSCM记忆T细胞,TCM中央记忆T细胞,TEM效应记忆细胞,TEFF效应T细胞。
TN细胞是指未经分化的幼稚T细胞，通常是在胸腺内产生的并且在进入外周血液系统之前，这些细胞还不具备抗原特异性，尚未接受信号转导和增殖，无法进行深刻的免疫反应。TN细胞通常表达CD45RO的低水平，CD27
/ CD28。它们的关键作用是为后续的T细胞分化和进化做好准备。
Memory Stem
cells）”。TSCM细胞表现出中等至高强度的表面CD45RA和CD62L，同时也表达了干细胞标记物CD34和CD133。TSCM细胞有着高度的自我更新和自我扩增能力，以及良好的免疫记忆能力。它们可以在长时间内维持着多能性，随着身体的需要进化为TCM、TEM、T
effector和TN细胞。
/ CCR7受体，是长期外周循环的T细胞记忆池，在淋巴结中发挥重要作用，能够快速定位全身各处的免疫受体抗原（antigen
receptors）。
CAR-T疗法是针对血液系统恶性肿瘤的非常有效的免疫疗法，面临的挑战之一是如何设计T细胞，使其对Treg细胞具有抗性，并抑制抗肿瘤信号传导，并增加T细胞效应子和记忆功能，以增强抗肿瘤免疫反应。
因此我们需要分析和研究个体患者的CD4/CD8比率及其亚群的T细胞谱，目的是改善效应细胞和记忆功能，增加T细胞的持久性，以进行有效的CAR-T细胞治疗。
有多个途径可以提高CAR-T细胞治疗效果（如图4），包括有：
图4提高CAR-T细胞治疗效果的不同潜在途径
T细胞相对较少，因此需要使用CD4+
T细胞。
另外特别需要考虑的方面是，由于患者的T细胞谱与健康人的不同，并且在患者之间有所不同，这表明需要个体化的T细胞亚群谱和个体化的免疫治疗来有效治疗癌症。
上文显示了T细胞分化的复杂性。
由于CAR-T疗法核心就是从从癌症患者血液中提取出用于扩增的T细胞，因此应当分析CD4/CD8的比率，以及记忆标记物如CD45RA、CD45RO和其它标记物如CD26、CD95、CCR-7和CD62L，以选择不同比率的不同T细胞亚群，在临床试验中进行研究，以获得更有效和个性化的治疗。
应分析分选的CD4或CD8细胞群和T细胞亚群，它们具有特定的记忆或干细胞记忆标记以及遗传、表观遗传和代谢特征，并结合免疫检查点抑制剂，用于调节CAR-T治疗的疗效。
只有这样，才能在未来更有效地寻找并制备出临床最佳CAR-T。
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