BCMA CAR T细胞疗法概述

01

介绍

BCMA 被认为是治疗多发性骨髓瘤的主要靶点。目前,BCMA最常用的三种治疗方法是双特异性抗体构建体,例如抗体药物偶联物(ADC)、BiTE®(双特异性T细胞接合剂)、免疫肿瘤疗法和CAR修饰的T细胞疗法

CAR T细胞介导的B细胞成熟抗原治疗已证明在多发性骨髓瘤中具有临床有效性。这篇评论文章是骨髓瘤治疗中所有可用的 CART细胞介导的BCMA的总体概述。

02

BCMA B细胞成熟抗原

BCMA也称为CD269或TNFRSF17。2.92千碱基长的TNFRSF17基因将其转录到16号染色体的短臂(16p13.13)上。它由三个外显子和两个内含子组成。BCMA是一种184个氨基酸的肽。它具有20.2kDa的III型跨膜糖蛋白,在细胞外N末端处具有保守的六半胱氨酸基序。它属于人类肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 超家族。

BCMA有四种天然剪接变体,具有不同的受体结合亲和力、细胞内结构域信号传导和膜锚定能力。它包含两个配体:APRIL和BAFF,它们主要由破骨细胞、基质细胞和巨噬细胞在骨髓中以旁分泌方式产生。它主要由成熟的B淋巴细胞表达,非造血组织较少和造血干细胞水平。

BCMA与TNFR超家族的其他两个功能活性部分BAFF相结合,对于使已知寿命较长的骨髓浆细胞发挥作用是必不可少的。APRIL是一种增殖刺激配体,对BCMA的亲和力高于BAFF(图 1)。它与TACI结合,而 AFF对BAFF-R 具有更大的亲和力(图 1)。BCMA主要在浆母细胞和浆细胞样细胞中表达。此外,在专用于PC发育的记忆B细胞和浆细胞样树突细胞上检测到少量物质。除了人体的某些部位,包括气管、睾丸和胃肠道的某些部分,在幼稚B细胞、正常的非血液组织或造血干细胞中检测不到BCMA。

BCMA CAR T细胞疗法概述

图 1. BCMA 结合亲和力的结构概述

BCMA的功能与表达

BCMA表面蛋白,通常称CD269或TNFRSF17,最初在晚期记忆B细胞中表达,随后经常在浆细胞上观察到。BAFF和APRIL是与BCMA结合的两种B细胞激活和扩增诱导配体。因此,多发性骨髓瘤细胞激活了大量的生长和存活信号级联,最显着的是 NF-kB,以及 PI3K-PKB/Akt 和 RAS/MAPK信号通路。

多发性骨髓瘤患者的APRIL和BAFF血清水平比健康供体高约5倍。确定了骨髓瘤进展期和配体浓度升高。多发性骨髓瘤细胞已被证明可促进破骨细胞释放更多APRIL,从而降低免疫系统对BM微环境的功效 。据报道,将APRIL阻断单克隆抗体(mAbs)添加到B细胞成熟抗原定向免疫疗法可能有助于减轻MM细胞产生的免疫抑制性BM环境,从而增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)对多发性骨髓瘤细胞。 

BCMA对于长寿命浆细胞的成熟和存活是必需的,但对整体体液 B 细胞反应可能不太重要。BCMA经常在多发性骨髓瘤细胞上以多种表位密度表达,并且已被证明可以促进MM的发育和减少BM微环境中的免疫系统激活。膜结合的BCMA可以被y-分泌酶水解,导致整体BCMA细胞表面表达的减少和可溶性形式(sBCMA)的形成,该形式干扰治疗性化合物与BCMA的结合。

值得注意的是,没有证据表明在非血液学区域中有许多BCMA表达。在小鼠模型中,BCMA过表达显着增强了异种移植多发性骨髓瘤细胞的体内增殖。此外,BCMA表达在多发性骨髓瘤的病理生理学和进展过程中上调,从平均到单克隆丙种球蛋白病,对闷烧型MM到活动性MM具有不确定的意义。BCMA水平上调与更差的结果相关,这意味着BCMA可能是多发性骨髓瘤疾病活动和预后的重要指标。

BCMA过表达在体外多发性骨髓瘤细胞中激活NF-κβ和MAPK通路,其中不需要APRIL/BAFF激活。此外,APRIL或BCMA信号通路与其他通路之间存在许多相互作用。例如,APRIL通过与HSPG(也称为 CD138/syndecan-1和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖)相互作用来促进骨髓瘤细胞的存活和快速增殖。当同时抑制FGF-R3和JAK2时,BCMA表达降低 。此外,一项体外研究表明BCMA共免疫沉淀剂与主转录因子(干扰素调节因子-4;IRF-4)参与MM细胞存活,强调了BCMA在MM肿瘤发生中的重要性。

 

03

BCMA:癌症治疗的潜在靶点

鉴于浆细胞通常包含多发性恶性骨髓瘤中骨髓细胞的一小部分,识别这些细胞对于准确表征疾病至关重要。CD138是一种成熟的多发性骨髓瘤生物标志物,对浆细胞具有高度选择性,但当样品延迟或冷冻时会迅速从细胞表面消失。

因此,需要用于诊断和监测多发性骨髓瘤的额外生物标志物。与来自健康个体的正常骨髓单核细胞相比,B细胞成熟抗原在从MM患者中分离的恶性 PC 上具有极高的表达能力。许多研究已经检验了其作为临床结果的诊断、预后和/或预测标志物的价值。与CD138相比,BCMA通常在延迟或延迟的多发性骨髓瘤冷冻样本中观察到。膜结合BCMA的体积可以使用流式细胞术和免疫组织化学进行量化;然而,由于方法上的差异,BCMA体积的测量可能因研究而异。

有趣的是,在新分析的多发性骨髓瘤和难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中,恶性PCs表达BCMA的mRNA的水平相当,这意味着BCMA可能是整个MM疾病阶段的可行治疗靶点。BCMA具有可溶性形式,称为可溶性BCMA,由膜BCMA通过y-分泌酶活性直接脱落形成。细胞外结构域和部分跨膜区保留在sBCMA中。

可溶性BCMA可作为B细胞参与自身免疫性疾病的识别标志物,包括人类类风湿性关节炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。MM患者的sBCMA血清量显着高于健康患者。可溶性BCMA的血液水平升高与更显着的疾病菌株、较差的临床和放射学反应以及更差的诊断有关。在对BCMA靶向免疫疗法反应良好的个体中,可溶性BCMA的体积显着下降,这意味着它可能是监测多发性骨髓瘤治疗反应的创新生物标志物 。

与sBCMA相比,大量研究表明,细胞表面BCMA的数量似乎不会影响对BCMA靶向治疗的反应。同样可行的是,骨髓瘤患者细胞表面不同体积的BCMA只是膜BCMA脱落差异的产物。可溶性BCMA水平升高会降低细胞表面BCMA的总量并分离循环配体或抗 BCMA抗体,从而损害其与MM细胞结合的效率,从而损害BCMA靶向治疗。最近报道了一种 y-分泌酶抑制剂(GSI,LY3039478/JSMD194)可降低可溶性BCMA浓度,同时增加多发性骨髓瘤细胞系、患者肿瘤细胞和动物模型中细胞表面BCMA的表达。这种抑制剂在体外显着增强了BCMA特异性CAR-T细胞的识别及其体内抗肿瘤活性。此外,临床前研究表明,MM患者的短期GSI治疗显着提高了BCMA+肿瘤细胞的百分比。

 

CAR T细胞靶向BCMA疗法

CAR T细胞是工程化的T细胞,它表达针对特定肿瘤相关抗原的CAR,在接触后,以独立于人类白细胞抗原的方式激活T细胞。这些CAR构建体由TAA组成- 靶向 scFv(通常是动物或人类)通过细胞外间隔区和跨膜区以及共刺激结构域(CD28、OX40、4-1BB 等)与CD3ζ细胞内信号结构域偶联。

自过去五年以来,靶向BCMA疗法的CAR T细胞在癌症治疗中显示出革命性的变化。在多发性骨髓瘤中,几种抗BCMA CAR T细胞疗法已显示出令人印象深刻的临床活性,达到90-100%,已开发并正在进行临床前和/或临床研究。CAR T细胞靶向BCMA疗法分为自体BCMA、同种异体BCMA、双特异性、BCMA-CS1 CCAR T细胞、APRIL CAR T细胞、BCMA CAR T细胞与tEGFR、P BCMA 101、CT053、靶向BCMA的CAR-NK细胞等。工程化的CAR-T细胞释放嵌合抗原受体,可以很容易地与BCMA受体结合并增加抗肿瘤活性(图2)。

BCMA CAR T细胞疗法概述

图 2. 工程化 CAR T 细胞与多发性骨髓瘤细胞的 BCMA 结合的示意图。

04

BCMA CAR-T细胞疗法

以下是BCMA CAR-T细胞疗法的临床疗效汇总表格:

BCMA CAR T细胞疗法概述

BCMA CAR T细胞疗法概述

BCMA CAR T细胞疗法概述

BCMA CAR T细胞疗法概述

BCMA CAR T细胞疗法概述

1、自体BCMA CAR T细胞:

bb2121

bb2121被指定为BCMA CAR T细胞,它是通过传输带有第二代嵌合抗原受体的自体T细胞而开发的。它有一个scFv(抗 BCMA)、一个CD3ζ激活域和一个4-1BB的共刺激分子,它们包含在慢病毒载体BB2121中。

单剂量给药后,bb2121 迅速而持久地根除骨髓瘤细胞,并在多发性骨髓瘤动物模型中以100%的存活率得出结论。bb2121的1期临床试验在30名难治性/复发性MM患者中进行,这些患者之前至少接受过三种治疗,包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物,或者对这两种药物都有耐药性,数据截止日期超过最后一次给药后六个月 (NCT02658929) [74]。

总体而言,85%的患者有反应,45%的患者有完全或接近完全的反应,平均反应持续时间为10.9个月。无进展生存期平均接近12个月。在评估微小残留病阴性的16个人中,100%的患者在10-4个细胞或更多细胞时为微小残留病阴性,94%在10-5个细胞或更多细胞时为阴性,19%在10-6个细胞时为阴性。

相比之下,两名对bb2121没有反应的参与者在输注一个月后MRD呈阳性。33名患者中的每一名都遭受了不良事件,97%的患者至少遭受了一次3级不良事件。76% 的个体出现细胞因子反应综合征,其中两名患有三级细胞因子反应综合征。在经历神经毒性的14名患者中,一名患者在给药后11天内出现了四级神经毒性。

2017年底,FDA根据早期临床数据将bb2121指定为突破性疗法。bb2121在R/R 多发性骨髓瘤患者中的第二阶段的另一项临床试验已经启动(KarMMa,NCT03361748)。先前接受过至少三线治疗(包括 IMiD、PI和CD38 mAb)并且对最终治疗耐药的难治性复发性MM患者有资格参加。淋巴去除后,给予一剂bb2121 [74,75]。

截至2019年10月16日,已有128人接受了治疗(其中4人接受了150×106总 CAR+细胞,7人接受了300×106总 CAR+细胞,4人接受了450×106完整CAR+细胞)。既往治疗的中位数为6。中位随访时间为11.3个月。94名患者表现出阳性反应。ORR是73.4%,40人(31.3%)完全缓解,中位PFS为8.6个月。获得450×106总 CAR+细胞的患者的 ORR为81.5%,完全缓解率为35.2%,中位PFS为11.3个月,这表明更大的剂量可能与改善的反应和结果有关。CAR-T细胞上调在第11天左右增加并持续很长时间,因为在给药后6个月时可在29名个体和12个月时在4名患者中识别出全身性CAR-T细胞。此外,当给予大剂量时,发现细胞扩增更多。

血细胞减少是最常发生的不良事件 (97%)。107名患者出现细胞毒性,包括7 次3级发作和1次死亡。23名患者出现神经毒性,包括4次3级发作[76]。此外,一项新的三期试验正在招募复发/难治性多发性骨髓瘤患者,以区分bb2121与标准三种药物剂量的安全性和有效性,例如达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松或达雷妥妥+泊马度胺+地塞米松。

bb21217

bb21217 CAR T细胞构建体是bb2121的删节变体,目前正在进行临床试验 [77]。这些是离体培养的;与磷酸肌醇三激酶抑制剂bb007相关,在T细胞中诱导类似记忆的状态,这被认为可以增强CAR T细胞的勤奋和有效性。

在7名接受治疗的患者中,ORR为86%,其中一名达到严格的完全缓解,三名达到VGPR,两名达到PR,并且所有三名可评估人员均使用下一代测序检测出MRD阴性。发现完全缓解率为 62.5%,其中包括1例与 4级脑病相关的 3 级细胞因子反应综合征和后部可逆性脑病综合征症状。

先前接受过三种疗法(包括IMiD和PI)或对这两类药物具有双重耐药性的 R/R MM 患者现在正被纳入多中心1期剂量递增试验。它目前正在招募参与者进行试验(CRB-402,NCT03274219)。仅招募恶性浆细胞上BCMA表达水平≥50%的个体。

有四种计划的总CAR+ T细胞剂量水平:150×106、450×106 或 800×106和 1200×106[77]。迄今为止,已有22名患者(中位年龄63岁)接受了bb21217输注(12名150×106、6名300×106 和 4名450×106)。先前治疗的中位数为七。

18名患者(82%)进行了自体干细胞移植,其中7名患者有细胞遗传学异常。在一个月内评估了18个人的早期临床反应。有反应的15名患者中有6名(83%)出现了进展。十分之十的可评估受访者达到了不可检测的MRD状态。八分之六的患者在六个月时进行了随访,另外两名患者在十二个月时进行了评估,外周血中可检测到 CAR+ T细胞。15个人 (68%) 获得了可治疗的细胞毒性形式(5名患者为1级,2名患者为2级,1名患者为3级)。

CT103A

这种被命名为CT103A的独特CAR-T细胞疗法是使用慢病毒载体制造的,该载体携带第二代嵌合抗原受体结构,具有来自单克隆抗体、4-1BB共刺激和CD3ζ激活域的完全人源scFv。

在中国,它正在单中心环境中进行一期临床试验(ChiCTR1800018137)。截至 2019年8月1日,大约有16名难治性/复发性MM患者对中位数为4个先前线路具有耐药性。所有患者均被纳入剂量递增实验。他们在CTX或FAMP调理治疗后接受CT103A(四剂,1、3、6和8×106/kg),给药后中位数为195天。该研究显示了总体反应率为100%的出色结果,12名患者实现了完全反应/严格完全反应,2名患者实现了 VGPR,其中6 患者在给药两周内获得了CR/sCR。在所有15个接受评估的个体中均达到MRD阴性状态。循环中CT103A细胞的数量在给药两周后达到峰值,六个月后在16个个体中的12个中仍可识别。16名患者经历了较低级别的细胞因子反应综合征,在 6×106/kg的剂量水平下发生了一个四级事件,这被归类为剂量限制性毒性。没有证据表明神经毒性作用[81,82]。第19天,一名患者在接受输液后因肺部感染死亡。尽管有这个有希望的早期结果,但还需要进一步的研究来确定这种 BCMA 靶向 CT103A 的屏蔽和有效性。

Descartes-08

Descartes-08被称为自体CD8+ T淋巴细胞,已用mRNA产生的抗BCMA CAR处理 [83]。它产生细胞因子IFNy、TNFα和IL-2,用于杀死多发性骨髓瘤细胞系,触发细胞毒性脱颗粒,还有助于杀死来自新发现的多发性骨髓瘤和难治性/复发性多发性骨髓瘤患者的原代多发性骨髓瘤细胞。弥漫性人类多发性骨髓瘤的啮齿动物模型。Descartes-08具有不活动时间限制,这在某些情况下可能会降低严重中枢神经系统毒性的风险。Descartes-08目前正在第一阶段临床试验(NCT03448978)中进行研究。

2、同种异体BCMA CAR T细胞:

BCMA 1 R2是抗BCMA同种异体CAR T细胞,它取自健康个体,以克服自体CAR T 细胞收集和制造引起的治疗滞后[84]。为了降低GVHD的潜力,使用了基因改变技术 TALEN。BCMA 1-R2 CAR T细胞是通过TALEN通过破坏CD52基因制备的。当暴露于药物时,这些细胞对阿仑单抗的淋巴耗竭治疗具有抗性。此外,它被设计为包含一个内部CAR利妥昔单抗结合域,作为关闭开关,能够通过利妥昔单抗根除这些CAR T 细胞。BCMA 1-R2 CAR T细胞在用人细胞因子白细胞介素7和15处理时在MM小鼠模型中显示出抗肿瘤效率。

双特异性CAR T细胞:

多抗原靶向和双特异性的工程嵌合抗原受体T细胞目前正处于研发阶段 [85,86]。改良的双特异性CAR-T细胞可以靶向B细胞成熟抗原和其他肿瘤特异性抗原,如CD38或CD19,最近已经完成,以通过最大限度地减少因抗原逃避而复发的可能性来提高治疗效果。 

CD-19和BCMACAR T细胞

近年来,中国的研究人员开发了一种双特异性CAR-T产品,其中包含CD19和 、BCMA。它对BCMA和CD19有效。为了产生它,BCMA和CD19 scFv以及CD3ζ、CD8铰链、跨膜结构域、共刺激结构域连接在一起[87]。BCMA-CD19双特异性CAR-T细胞是使用FasT CAR-T平台在一天内创建的。

当与CD19合并使用时,这种细胞可有效根除MM异种移植小鼠的肿瘤,破坏 CD19+和/或 BCMA+多发性骨髓瘤细胞系,并且发现比单一CAR-T治疗具有更多的细胞因子反应综合征。两个月零八天的中位检查显示BCMA-CD19双特异性CAR-T对所有五名多发性骨髓瘤患者均有效,其中一名获得CR(完全缓解),三名获得VGPR,一名获得PR。三名患者出现一级细胞因子反应综合征,所有患者均未出现严重不良事件。FasT BCMA-CD19 CAR-T的一/二期临床研究正在进行中[87]。

CD38 BCMA CAR T 细胞

在淋巴细胞群中,PC和其他淋巴细胞类型表达称为CD38的糖蛋白。由于CD38 在多发性骨髓瘤细胞上的均一表达升高,因此它是创新治疗技术的合适靶点,例如单克隆抗体 (mAb)(daratumumab 和 isatuximab)[88,89,90]。杀死CD38和BCMA的双特异性CAR T细胞被称为BCMA-CD38双特异性CART[91]。它由CAR T细胞组成,这些细胞串联结合了scFv(抗CD38和抗BCMA),以及CD3ζ结构域和4-1BB共刺激结构域。在中国,一项初级水平的剂量递增试验已经启动(ChiCTR1800018143)。

截至2019年7月31日,将BM38 CAR-T细胞注入16名已接受至少两次常规治疗的难治性/复发性多发性骨髓瘤患者。这种CAR-T细胞的剂量范围为0.5至2.0、3.0和4.0×106个细胞/公斤。

跟进所花的平均时间为九个月。14名患者实现了100%的ORR,其中8名实现了sCR,2名实现了非常好的部分缓解,4名实现了部分缓解。14名患者的最小残留病灶呈阴性,所有5名患者的所有髓外病变均被切除。严格的完整响应平均需要51周以上才能完成。在数据收集之日,8名严格完全缓解患者中有 5名保持严格完全缓解状态,2名已转变为VGPR,1名已转变为PR。结果表明,9个月后的无进展生存率为75%。选择4.0×106个细胞/kg的剂量作为未来剂量扩展研究的起点。10人被诊断出患有1-2级细胞因子反应综合征,其中4名患者患有可逆性3级细胞因子反应综合征。所有血液学毒性在输注给药的第一个月内得到缓解。没有关于神经毒性、剂量限制性毒性或死亡的报告[92]。

APRIL和TriPRIL CAR T细胞

APRIL-CAR T细胞是第三代CAR,通过使用单一形式的APRIL蛋白的缩短版本作为肿瘤靶向域来靶向肿瘤。它可以识别多发性骨髓瘤细胞上的 TACI 和 BCMA 抗原 [92]。在骨髓瘤细胞中,即使在非常微不足道的抗原浓度水平下,April CAR T细胞也能够诱导相当大的溶细胞活性。

在髓内鼠骨髓瘤模型中,也观察到MM细胞的根除。April CAR T细胞消除了肿瘤逃逸小鼠模型中的BCMA+TACI+和BCMA-TACI+细胞,而仅BCMA-CAR T细胞就导致 BCMA阴性肿瘤的发展。因此,与TACI和BCMA的单抗原靶向相反,April CAR对 BCMA 和 TACI 的双抗原靶向允许对表现出两种抗原的多发性骨髓瘤患者进行更长时间的多发性骨髓瘤抑制。虽然生理水平的可溶性APRIL或TACI对ACAR T细胞肿瘤杀伤没有影响,但最大浓度的可溶性BCMA (1000 mg/ml) 具有相反的效果。APRIL CART 细胞 (NCT03287804) 现在正在1/2期临床研究中进行实验。

三个截短的APRIL单体结合产生一个多聚的APRIL结合域,它保留了APRIL的天然三聚体构象[81]。此外,它对多发性骨髓瘤细胞系和小鼠异种移植模型有效,这些模型对BCMA呈阳性,对BCMA呈阴性。它还对从MM患者获得的原始骨髓瘤细胞有效。TriPRIL CAR T细胞可以清除BCMA+ MM细胞,也可以清除MM细胞中的BCMA-TACI+。它还在亲和力、T细胞多功能性和长期增殖能力方面优于单体APRIL CART。TriPRIL CART构建正确,包含人类序列,它有可能解决抗原从单特异性靶点治疗中逃逸的问题。

BCMA-CS1 cCAR T细胞

BCMA-CS1 cCAR T细胞包含一个功能齐全的BCMA CAR,它通过自裂解P2A肽连接到一个功能齐全的CS1 CAR,该肽在T细胞表面表达BCMA和CS1 CAR分子[93]。针对 CS1的Elotuzumab已成功用于治疗多发性骨髓瘤,并且CS1-CAR疗法在多发性骨髓瘤的临床前研究中显示出有希望的疗效[94,95]。它对作为靶抗原的CS1或BCMA骨髓瘤细胞表现出有效、一致和直接的细胞毒性。与仅表达一次的CAR T细胞相比,在动物模型中发现BC1cCAR T细胞对多发性骨髓瘤群落具有更高的细胞毒性。

BCMA CAR-T 细胞与 tEGFR

第二代逆转录病毒介导的抗 BCMA CAR-T细胞,该细胞包含完全人源scFv、CD3ζ激活域、4-1BB共刺激域和tEGFR安全系统,以方便监测BCMA靶向CAR-T细胞。已启动第一阶段临床试验,以评估这种 BCMA CAR-T 细胞产品在治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤中的安全性和有效性(NCT03093168)。该试验涉及在两种先前的治疗方案中均未成功且浆细胞表达超过5% BCM的患者。在正常CTX或FAMP淋巴细胞去除后,递送9×106 CAR+ 细胞/kg CAR-T细胞的剂量。

截至2019年3月1日,44名患者的ORR为79.6%,包括2名sCR、16名CR、8名VGPR和8名 PR,16名患者达到MRD阴性状态。数据中的中位PFS为15个月隔断。

24个月PFS率为49.16%,总生存率为53.95%。10名患者出现1-2级细胞因子反应综合征,3名患者出现可耐受的3级细胞因子反应综合征。迄今为止,该试验已持续超过26个月[96]。

MCAH171

一种名为MCARH171的新型人源嵌合抗原受体T细胞治疗伴随着缩短的EGFR安全机制,目前正在第1阶段剂量递增研究中进行探索[97]。在11名患者中,5名接受了≥450×106个细胞的高剂量水平,获得了客观反应。总体响应率为64%。反应持续了17天到235天。接受高剂量治疗的5 名患者中有3名保持了大约6个月的较长反应;另外两名患者的反应一直持续到7.5到10个月。40%和20%的患者发生1至2级的细胞因子反应综合征。在一名患者中观察到NTX。

FCARH143

它是一种完全源自人类的CAR T细胞疗法,针对BCMA。FCARH143由相同数量的CD4+和CD8+ CAR T细胞产生,用于给药。它表达一种缩短的、无功能的人类EGF受体,有助于识别转导的 T细胞[98]。在第28天,FCARH143治疗与6名患者的100%总体反应率相关,并且所有6名患者均未通过流式细胞术或免疫组织化学显示出可识别的异常BM浆细胞。在平均16周的随访范围内,所有个体都还活着。在所有患者中;其中86%显示出2级或以下的细胞毒性,未观察到NTX或神经毒性。

JCARH125

另一种完全源自人的CAR T细胞疗法,包含4-1BB的共刺激域。已经在一级和二级的多中心临床试验中对R/R MM患者进行了研[88]。44名接受50、150或450×106个细胞剂量范围治疗的患者的ORR约为 82%。在44名患者中,48%达到了VGPR甚至更高。在一些患者中观察到改善的反应。9名患者中有6名在给药29天后通过NGS显示微小残留病呈阴性。每105个正常细胞中≤1个肿瘤细胞。80%的患者表现出细胞因子反应综合征,9%的患者表现出神经毒性。

CART-BCMA

使用CART-BCMA疗法进行了一项开放标记的1期研究,该疗法是一种嵌合抗原受体T细胞疗法,源自具有4-1BB共刺激结构域的完全人scFv[100]。25名患者在三个剂量组中接受治疗,使用不同的CART-BCMA剂量和/或环磷酰胺共同给药。

所有25 名接受治疗的患者的总体反应率为44%,接受最高剂量水平的CART-BCMA细胞(剂量水平1–5×108)的患者的总体反应率为55%。平均回复时长接近四个月零五天。在数据收集时,三名患者无进展,所有接受治疗的患者的中位总生存期为502天。尽管试验药物有效,但96%的患者出现了3级或以上的不良反应。88%的患者检测到细胞因子反应综合征,其中32%的患者出现神经毒性(包括3例3-4级脑病)。

NIH CAR-BCMA

一项使用NIH CAR-BCMA的剂量递增试验的一级临床试验在可检测到多发性骨髓瘤和PC上均匀BCMA表达的个体中进行[60,61]。用9×106个细胞/kg 或更高剂量水平治疗的16名患者的ORR率为81%,所有11名分析的患者在NIH CAR-BCMA药物给药两个月后均具有微小残留疾病阴性状态,根据BM流式细胞术测定.反应持续了2到52周,11 名微小残留病检测呈阴性的人中有6人对药物有持续反应,直到发表前的最后一次随访。在较低剂量下,治疗相关毒性是平均的(无≥3级CRS)。尽管如此,当剂量水平高(9×106个细胞/kg)时,细胞因子反应综合征的损害是相当大的,尤其是在肿瘤负荷巨大的患者中。

Kite-585

它是使用慢病毒载体生产的第二代CAR T细胞产品,它具有完全人源衍生的scFv(抗BCMA)、CD28共刺激域和CD3激活域。即使在存在sBCMA的情况下,它在针对多发性骨髓瘤细胞系的临床前研究中也表现出有效。它还消灭了小鼠模型中的异种移植多发性骨髓瘤[101,102]。提出了一项人类开放标签的第一阶段临床试验 (NCT03318861),以研究KITE-585在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中的屏蔽性和可行性[103]。

P-BCMA-101

它是一种独特的第二代 CAR-T 细胞疗法,完全由人类抗BCMA CentyrinTM共刺激基序、CD3 激活域和 4-1BB 共刺激基序组成。P-BCMA-101在所有CAR-T淋巴细胞产品中是独一无二的,它是使用piggyBacTM (PB) DNA修饰系统而不是病毒载体生成的[104]。由于没有病毒转染,该产品可能更具成本效益。此外,它还包含精制的CAR+细胞群,这些细胞群表现出显着比例的有利干细胞记忆T表型 (TSCM)。研究表明,在各种异种移植模型中,一剂P-BCMA-101在降低肿瘤负荷和避免复发方面非常有效[105]。

第一阶段剂量递增试验 (NCT03288493) 招募了12名先前接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物治疗或双重难治106、107、108、109、110的多发性骨髓瘤患者。这些患者接受了从0.75×106 到 15×106个细胞/kg的单剂量P-BCMA-101治疗。

两周内,ORR为83%,其中1人显示sCR,1人显示VGPR,3人显示PR,在6名接受更大剂量治疗的患者中达到。反应率与表达的BCMA量没有相关性。P-BCMA-101的细胞水平在 2-3 周后达到峰值,并且在数据截止日期后长达3个月仍可检测到。

最常见的严重不良事件是血细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。值得注意的是,细胞毒性和神经毒性的发生率很低。最高级别 2 的细胞因子反应综合征仅发生一次。因此,这种新型 CAR-T 药物可能具有更高的治疗指数[111]。

PRIME- NCT03288493;已计划使用 1 期的结果进行主要的 2 期试验。该研究将招募100名难治性/复发性多发性骨髓瘤患者,他们之前至少接受过三线治疗,包括PI、IMiD和CD38靶向治疗。没有最低水平的 BCMA 表达要求。值得注意的是,之前接受过BCMA靶向药物或CAR T细胞治疗的患者也符合条件。在标准的为期三天的CTX/FAMP预处理方案后,将静脉内给予单剂量的P-BCMA-101 CAR-T细胞6-15 106个细胞/kg。与其他CAR-T治疗不同,P-BCMA-101不需要住院治疗,根据其1期安全性特征,可以在门诊环境中给药[112]。

 

CT053

CT053是目前国内正在研究的另一种CAR-T细胞免疫疗法。它是第二代CAR,包含免疫原性明显较低的完全人类scFv(抗BCMA)、4-1BB共刺激基序和CD3激活域。CT053正在中国进行多项一期临床试验评估,如NCT03716856、NCT03302403、NCT03380039和NCT03975907,所有这些试验均纳入了先前两种方案均未成功的难治性/复发性MM患者(平均4.5)。在FAMP/CTX 调理后,患者接受了一个周期的 CT053 CAR-BCMA。截至 2019年6月30日,已招募了24名合适的患者(中位年龄为60岁)。除了接受 0.5×108、1×108和1.8×108个细胞,大多数接受单剂量1.5×108个总CAR-T细胞。

ORR为87.5%,包括14个sCR、5个CR、1个VGPR和1个PR。20名患者中有17名达到最小残留疾病阴性状态。在0.5×108的最低剂量下,该药物在一名患者身上显示出有效性,该患者持续378天以上的部分反应非常出色,并在第437天达到完全反应 (CR),然后在第502天达到严格反应。mDOF确定为333天。13名患者保持完全或严格的完全反应。迄今为止,已有9名患者出现进展,中位无进展生存期为281天,其中3人在数据截止日期之前死亡。T细胞的持续时间中位数为172天,最长为341天。血液学毒性仍然是最常报告的治疗严重不良反应。24名患者中有15名经历了细胞因子反应综合征,这些症状都很轻微,并在2到8天内解决。三人确定了神经毒性(1级中2人,3级中1人可逆)。在研究时未检测到剂量限制性毒性[113,114]。NCT03915184的另一项多中心1b期临床试验已开始在美国招募患者,以评估CT053 在难治性/复发性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。

 

NK BCMA CART 疗法

近年来,工程化自然杀伤细胞已被检测为一种可能的癌症治疗新疗法。自然杀伤细胞是一种先天免疫细胞。不变的自然杀伤T细胞表达单一形式的T细胞受体,它们不会引起GVHD或移植物抗宿主病。BCMA-iNKT-CAR在细胞系和多发性骨髓瘤小鼠模型中均显示出对多发性骨髓瘤的更高疗效。由于iNKT产生白细胞介素7R和称为 NT-I7的长效IL-7,它提高了BCMA-iNKT-CAR的抗肿瘤效果并延长了iNKT-CAR细胞在体内的存活时间。已经使用CAR-Natural Killer细胞对多发性骨髓瘤进行了大量临床前研究。在用抗CD138 scFv处理的CAR-NK-92MI细胞中观察到对CD138阳性细胞的细胞毒性增加[115]。针对 SLAMF7 的 CAR-NK 92 细胞在体外表现出增强的细胞溶解作用,以及在小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤效果和延长动物寿命[116]。2019年5 月,BCMA特异性CAR-NK 92细胞产品的一期研究纳入了中国20名18至80岁的R/R MM 患者(NCT03940833)。庭审仍在进行中,暂未发布中期报告。

04

未来和展望

自 1992 年发现以来,BCMA 一直是多发性骨髓瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。许多 B 细胞成熟抗原靶向药物,包括双特异性抗体复合物、ADC 和 CAR T 细胞疗法,已证明对难治性/复发性多发性骨髓瘤患者具有抗骨髓瘤疗效,并且它还可能有助于标记患者对治疗的大量未满足需求多发性骨髓瘤 [117,119]。CAR T 免疫疗法在多项一期试验中首次显示出临床疗效,在先前对 RRMM 进行过强化预处理的患者中报告了显着的缓解率。Clinical.gov 报告说,26 项临床研究正在积极招募 CART 细胞介导的 BCMA 治疗的参与者。CAR-T 疗法已被证明可有效治疗髓外浆细胞恶液质 [74,120,121]。尽管如此,自体 BCMA CAR-T 细胞的生成至少需要两到四个星期,并且只能通过数量有限的专科医疗机构获得,这限制了它们在疾病进展迅速的患者中的应用。在老年患者(≥ 75 岁)和接受过广泛预处理的个体中产生足够的自体 BCMA CAR-T 细胞可能具有挑战性 [47,122]。尽管 BCMA CAR-T 细胞已成功用于治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤 [60]。

为了减轻预处理化疗的不良反应,可行的选择包括采用无毒性的化疗、在疾病周期早期治疗肿瘤负荷低的患者以及提供更多的支持治疗是必不可少的 [123]。已经研究了多种炎性细胞因子,例如白细胞介素 7,并且已经创建了严重细胞因子释放综合征的预测模型 [123,124]。使用抗 IL6 受体抑制剂托珠单抗进行细胞因子靶向治疗可用于缓解 CRS 症状 [124,125]。减少副作用的其他策略包括修改 CAR 结构,例如,通过将自杀基因掺入修饰的 T 细胞 126、127、128,在工程化 T 细胞上共表达抑制性嵌合抗原受体以抑制脱靶免疫反应 [129] ],或用小分子系统控制 CAR [130,131]。正在开发成本和时间有效且易于使用的 CAR T 细胞疗法,包括用于治疗患者多发性骨髓瘤的同种异体 CAR T 细胞。

 

 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/lcyj/7802.html

免责声明:此文内容为本网站刊发或转载企业宣传资讯,仅代表作者个人观点,与本网无关。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。

发表评论

登录后才能评论
微信公众号

400-915-1630