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CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (chimeric
antigen receptor T cell immunotherapy,CAR-T)
是一种新开发的用于治疗肿瘤的免疫疗法,CD70 CAR-T细胞是指由CD27和CD3-zeta信号转导结构域(CD3-
zeta)组成的CAR进行基因工程改造的T细胞特异性识别CD70阳性的肿瘤细胞[1]。
一、临床前试验
Wang等[2]研究
发现:在小鼠CD27-CD3-zeta CAR模型中,使用CAR转导的脾细胞以剂量依赖性方式显著缩小肿瘤并延长小鼠存活时间。此实验说明CD70特异性CAR-T细胞有望成为肿瘤免疫治疗的一个新途径;
近期有研究[3]发现:CD70特异性CAR-T细胞能够特异性识别并有效地消除CD70阳性头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of head and
neck,HNSCC)细胞。
有研究[4]分析多个肿瘤组织样本中CD70和B7-H3的共表达水平。此外,在《癌症基因组图谱》和《基因表达谱分析互动分析》数据库中鉴定出两种推定的抗原。设计具有截短的CD27和CD70特异性单链抗体片段(scFv)的两个具有不同抗原结合结构域的CD70靶向CAR,以筛选更合适的靶抗原结合部分。设计了二价串联CAR(TanCAR),并进一步评估了TanCAR-T细胞在体外和体内的抗肿瘤功效。

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

结果表明[4],在多种肿瘤类型中观察到CD70和B7-H3的共表达,包括肾脏,乳腺癌,食道癌,肝癌,结肠癌,神经胶质瘤以及黑色素瘤。具有CD70特异性scFv结合部分的CD70靶向CAR-T细胞对CD70+肿瘤细胞具有更高的亲和力和抗肿瘤作用。当遇到表达两种靶抗原的肿瘤细胞时,TanCAR-T细胞诱导的溶细胞能力和细胞因子释放高于单特异性CAR-T细胞。此外,在一些临床前模型中,TanCAR-T细胞表现出增强的抗肿瘤活性和更好的肿瘤控制能力,低剂量的TanCAR-T细胞还可以有效地控制肺癌和黑色素瘤异种移植,并改善了治疗动物的总体存活率。

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

还有文献[5]构建了七个与人的CD27结合的抗人CD70 CAR,它由CD3-zeta结合的结合部分以及来自CD28和/或41BB的不同共刺激域的组成。比较了这些受体的体外功能,并在异种移植小鼠模型中评估了体内治疗效果。同源的全鼠抗CD70 CAR模型也用于评估与治疗相关的毒性。结果表明由CD27与41BB和CD3-zeta(trCD27-41BB-zeta)融合的细胞外结合部分组成的CAR在体外对表达CD70的肿瘤产生最高的IFNγ产生,而携带已建立CD70表达的人肿瘤的NSG小鼠可以可通过此CAR转导的人淋巴细胞治愈。在鼠类CD27-CD3-zeta CAR模型中,使用CAR转导的脾细胞以剂量依赖的方式显着减少了已建立的肿瘤并延长了生存期。宿主预辐射增强了治疗效果,但增加了与治疗相关的毒性,例如短暂的体重减轻和造血抑制。该治疗似乎并未阻断宿主的适应性免疫反应。可以证明临床前测试支持靶向CD70表达肿瘤的含CD27的CAR的安全性和有效性。

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

二、临床试验[6]

查询clinicaltrials网站可以搜索“CD70 CART”细胞的临床试验有3个,适应症包括血液肿瘤(MM、AML、NHL或T细胞肿瘤)和实体瘤(胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌);第三个项目“CTX130 CD70定向T细胞免疫疗法包括使用CRISPR-Cas9基因编辑组件进行离体基因修饰的同种T细胞”,这个项目是2020年开始的,正在招募中。这个CD70靶向同种T细胞要是能有所突破,那真是历史性事件了,现在CAR-T只能治疗B细胞,对T细胞肿瘤还爱莫能助,我们很期待!!!

CD70 CAR-T 的临床前和临床进展

[1]. T cells redirected against CD70 for
the immunotherapy of CD70-positive malignancies[ J]. Blood, 2011,
117(16): 4304-4314. 
[2]. Pre-clinical evaluation of chimeric
antigen receptors targeting CD70-expressing cancers[ J]. Clin Cancer
Res, 2017, 23(9): 2267-2276. 
[3]. CD70 as a target for chimeric antigen
receptor T cells in head and neck squamous cell carcinoma[ J]. Oral
Oncol, 2018, 78: 145-150.
[4]doi:10.7150/thno.43991
[5]doi:10.1158/1078-0432
[6]https://clinicaltrials.gov/

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/10057.html

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