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针对CD70的免疫疗法

CD70肿瘤进展作用的新见解进一步加强了在癌症患者中利用CD70的基本原理,有可能 (1) 特异性消除表达CD70的癌细胞群和 (2) 通过CD70-CD27信号传导消除肿瘤促进机制轴,无论是在早期和晚期疾病。由于与CD27相比,在稳态期间不存在 CD70表达,因此它具有作为癌症特异性靶标的巨大潜力。应该注意的是,活化的T/B 细胞可以瞬时表达CD70,因此,在评估抗CD70方法时应谨慎,因为脱靶效应仍然是一个挑战。

因此,许多有希望的靶向CD70的治疗方法正在临床前和临床环境中进行研究,目的是改善癌症患者的治疗结果。图 1显示了所有已完成或正在进行临床评估的策略的概述。

针对CD70的免疫疗法

图 1 正在进行和已完成的CD70靶向药物临床试验概述。已完成的试验(实线)和正在进行的试验(虚线)根据研究开始日期进行分类。抗体-药物偶联物(ADC,蓝色);抗体(Ab,红色);嵌合抗原受体(CAR,绿色)。

 

抗体

抗体-药物偶联物(ADC)是与细胞毒剂偶联的单克隆抗体(mAb),可特异性结合靶蛋白并内化细胞毒剂,从而杀死肿瘤细胞。几种靶向CD70的ADC化合物已经开发出来,并且正在接受血液癌和实体癌的临床评估。

四种不同的ADC进入临床,均已完成I期,其中两种化合物AMG 172(Amgen)和MDX-1203 (Bristol-Myers Squibb) 的开发已停止。虽然SeattleGenetics的两种ADC化合物(SGN-75和SGN-CD70A)都因毒性原因停止了临床试验,但该公司的非岩藻糖基化单克隆抗体SEA-CD70目前正在对髓系恶性肿瘤患者进行I期研究的临床评估(NCT04227847)。

尽管靶向CD70的ADC是一种很有前景的介导选择性杀伤肿瘤细胞的方法,但这些药物依赖于内化程度,这在肿瘤类型之间可能有很大差异。

另一种形式的抗体介导的治疗是基于抗体依赖性细胞毒性(ADCC),它依赖于激活携带Fc受体CD16 (FcγRIII) 的效应细胞并结合阻断靶蛋白。结合后被激活的最典型的带有 Fc 的受体效应细胞是巨噬细胞,尽管其他效应细胞,如 NK 细胞、γδ T 细胞和树突细胞也介导ADCC 。

Cusatuzumab (ARGX-110)具有仅次于补体依赖性的细胞毒性,由于与FcγRIIIa的结合增加(由于无岩藻糖基化)而增强了ADCC特性。它的安全性已被证明是有利的,对晚期实体和血液恶性肿瘤患者没有剂量限制性毒性。

在AML中,cusatuzumab有效消除了接受低甲基化药物治疗的患者的LSC,同时阻断CD70-CD27通路诱导AML原始细胞和干/祖细胞分化。依赖ADCC的抗体面临的挑战之一是免疫效应细胞(如NK细胞)的激活和功能不足,因为大量癌症患者的免疫系统受损。

 

CAR-T疗法

嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞疗法利用患者自身的T细胞,通过修饰这些 T 细胞以不依赖 HLA 的方式识别肿瘤抗原,从而更好地识别和消除患者的癌细胞。

CAR-T 细胞疗法已经在治疗血液恶性肿瘤方面取得了巨大成功,导致 FDA/EMA 批准了针对 CD19 的 CAR-T 细胞化合物:Kymriah(DLBCL,ALL)、Yescarta(DLBCL,滤泡性淋巴瘤)、Breyanzi(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤)、Tecartus (CML)和Abecma (MM) [137]。

除了临床前开发的不同CAR-T疗法外,目前有5种基于anti-CD70 CAR-T的方法,即anti-hCD70 CAR(NCT02830724)、4SCAR70(NCT03125577)、CAR CD70(NCT04662294)、CTX130(NCT04438083)和ALLO316 (NCT04696731),正在对血液和实体恶性肿瘤患者的 I/II 期临床试验进行评估,等待有关这些不同癌症类型的安全性和有效性的结果。尽管它在血液系统恶性肿瘤中取得了成功,但由于多种障碍,例如将转移的细胞运输到肿瘤部位、渗透到肿瘤和维持生存能力,用这种治疗方式治疗实体瘤仍然具有挑战性[138]。

 

在临床环境中评估的联合方案

已经在临床环境中针对某些癌症类型探索了与CD70靶向剂的组合方案。临床前研究表明,阿扎胞苷是一种低甲基化剂(HMA),可上调AML LSC上的CD70,使这些恶性细胞更容易受到CD70靶向的影响。

基于这些临床前发现,一项I/II期研究启动了,将cusatuzumab与阿扎胞苷联合用于先前未治疗的老年AML或高危骨髓增生异常患者(NCT03030612)。I/II期剂量递增的初步结果表明,67% (8/12) 完全缓解的所有患者的血液学反应和17% (2/12)患者的完全缓解和不完全血细胞计数恢复。

此外,未报告剂量限制性毒性,也未达到cusatuzumab的最大耐受剂量。这些有希望的结果导致在新诊断的AML患者中开展一项随机II期试验,该患者不适合强化化疗,将阿扎胞苷与10mg/kg或20mg/kg的cusatuzumab 联合使用 (NCT04023526)。

最近进入临床的另一种有希望的方案是cusatuzumab 和 venetoclax(+/- 阿扎胞苷)的组合(NCT04150887)。BCL-2通过隔离促凋亡BAX在AML原始细胞的存活和持久性中起重要作用。Venetoclax是BCL-2的选择性抑制剂,可导致BAX的释放,导致线粒体外膜透化,从而导致LSCs凋亡。尽管venetoclax在老年或不适合化疗的AML患者中显示出有希望的活性,但成功消除所有LSC仍然是有效治疗AML的主要挑战。

与 venetoclax 类似,抗CD70治疗靶向AML LSC,但通过不同的机制,即抑制 LSC 增殖、刺激其分化为骨髓细胞和效应器功能介导的细胞杀伤[135]。因此,结合两种靶向AML LSCs的互补药物可以产生叠加/协同抗肿瘤作用,从而最大限度地减少耐药性。临床前数据已经证明了cusatuzumab 和 venetoclax (+/-HMA) 在LSC上的这种协同作用[143]。最后,在鼻咽癌患者的 I 期研究中评估了cusatuzumab与放疗和/或化疗的组合(NCT02759250)。与接受单药治疗的患者队列相比,接受过放疗和/或化疗的患者的无进展生存期更长,但应该注意的是,对于任何结论性陈述而言,规模太有限[144]。目前没有新的临床试验评估抗CD70治疗与化疗或放疗在实体癌中的组合方法。

CAR靶向CD19和CD70的联合疗法已经进入临床用于化疗后复发/难治性B细胞恶性肿瘤的患者(NCT03125577、NCT04429438)。虽然目前临床研究仍在进行中,但来自难治性和复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的初步结果表明,其长期无病生存,不会诱发严重的细胞因子释放综合征和 CART 细胞相关性脑病综合征。

针对CD70的免疫疗法

图 2 CD70-CD27轴和肿瘤微环境。

 

在临床前环境中评估的联合方案

除了已进入临床的CD70靶向治疗的组合方案外,其他创新方案正在临床前环境中进行探索。其中一项研究探索了抗 CD70 疗法和针对 CML 中 BCR-ABL1 的酪氨酸激酶抑制剂的组合。在这里,BCR-ABL1 激酶在大多数 CML 患者中具有组成型活性,而针对致癌产物 BCR-ABL 的酪氨酸激酶抑制剂是 CML 患者的有效治疗策略 [146]。然而,与 AML 相似,由于耐药 LSC 的持续存在,疾病引发的 LSC 对CML的治疗构成了重大挑战。发现酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可介导 SP1(上调)和 DNMT1(下调)的基因表达变化,导致CML细胞中CD70启动子的去甲基化,从而上调CML细胞中的CD70表达和代偿性Wnt 信号传导[45]。在这项研究中,作者表明BCR-ABL1和CD70的双重靶向,协同根除 CML LSC,因为更有效地预防了 Wnt 通路激活,并使 CML LSC 更容易被抗 CD70 免疫疗法杀死细胞 [45]。因此,BCR-ABL1和CD70的双重靶向消除了 LSC,并可能克服治疗耐药性。

不同的研究报告了一种有趣的 CD70 靶向治疗联合化疗方案。在NSCLC 中,显示顺铂治疗增加了 CD70 在 mRNA 和蛋白质水平上的表达。有趣的是,顺铂和抗 CD70 药物 cusatuzumab 的组合导致体外 NSCLC 细胞系的协同杀伤 [101]。在卵巢癌中,肿瘤细胞上的 CD70 表达与顺铂的临床耐药性相关[85]。在这里,作者表明靶向 CD70 的抗体可以抑制耐药肿瘤细胞的增殖。因此,将化疗和治疗与抗 CD70 抗体相结合可用于克服对化疗的耐药性。最后,证明放射疗法与化学疗法相似,可以增加神经胶质瘤、白血病和淋巴瘤中的膜 CD70 表达 [35, 147, 148]。因此,抗CD70抗体和化疗/放疗的联合策略可以使恶性细胞更容易受到CD70靶向治疗的影响。

 

结论

与抗CD70靶向治疗的组合方法已证明其在临床前和临床环境中的潜力。到目前为止,主要在AML中探索单一和组合疗法,但其他肿瘤类型也可能从这种方法中受益。该领域的研究使人们对CD70-CD27轴在肿瘤学中的肿瘤促进和免疫逃避作用的潜在分子机制有了更多的了解。因此,除了专注于靶向 CD70 的现有方法外,抑制CD70-CD27轴所涉及的信号通路的策略可能在未来成为有希望的新型治疗替代品。CD70靶向策略的进一步临床前研究和临床评估将为CD70的机制和作用提供新的见解,并可能为肿瘤学领域的新治疗选择铺平道路。

The CD70-CD27 axis in oncology: the new kids on the block
https://doi.org/10.1186/s13046-021-02215-y

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/10054.html

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