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Nature综述 | 原发性肝癌的免疫及代谢微环境

▉ 摘要

 

肝癌是全球癌症引起死亡的第四大原因。炎症是诱发原发性肝癌的最主要因素,慢性炎症主要由HBV感染、HCV感染、代谢异常(酒精性脂肪肝和NASH)长期暴露在有毒物质环境下引起。在这篇综述中,作者主要讨论了慢性炎症对肝脏免疫微环境和代谢微环境的影响,阐述了免疫和代谢微环境对原发性肝癌发展的影响,以及如何影响肝癌的迁移。

关键词:肝癌,炎症,微环境,代谢

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https://www.nature.com/articles/s41568-021-00383-9

1. 健康的肝脏微环境

要成功治疗原发性肝癌,首先要了解癌症是如何产生的。诱发原发性肝癌的最主要因素是慢性炎症,慢性肝炎的发生与以下刺激和改变有关:如病毒感染引起免疫细胞激活;慢性肝损伤释放促炎因子,引起先天性免疫细胞激活;外源性毒素、脂肪酸介导的脂肪毒性和铁过度沉积,导致肝细胞类型包括肝细胞和肝窦内皮细胞(LSECs)的改变。

1.1 肝脏的免疫抑制倾向

作为机体代谢的主要器官,肝脏不断被肠道病原体、微生物相关分子、Toll样受体(TLR4和TLR9)激动剂和各种代谢物攻击。因此,肝脏具有免疫抑制极性,能够削弱T细胞介导的抗原反应,并由其他常驻细胞群来维持这种免疫抑制性,包括库普弗细胞(KCs)、树突细胞(DCs)、调节性T(Treg)细胞和LSECs(图1)

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1 在健康的肝脏中,肝脏常驻细胞与外周白细胞或骨髓细胞产生并维持免疫抑制能力
KCs是最大的组织驻留巨噬细胞群,通过表达程序性死亡1配体(PDL1)和低水平的共刺激分子(CD80和CD86)介导肝脏发挥免疫抑制作用。

 

HSCs通过产生抗炎因子如转化生长因子β(TGF-β)促进肝脏发挥免疫抑制作用,从而激活组织再生通路,并激发炎性单核细胞向骨髓源性抑制细胞(MDSCs)分化。

 

小鼠肝脏中,NK细胞有两种亚型:常规NK细胞(不表达CD49a但表达DX5)和肝脏特异性 NK细胞(表达CD49a但不表达DX5)。特异性NK细胞类似于经典记忆细胞,表达高水平的IFNγ。

 

Treg细胞是一类控制自身免疫反应性的T细胞亚群,分泌抗炎因子(如TGFβ和IL-10),发挥免疫抑制特性。

 

LSECs表达PDL1、分子识别受体和粘附分子1(如细胞内粘附分子ICAM1)和血管细胞粘附分子(VCAM1),调节淋巴组织渗透性和MHC Ι类和ΙΙ类。

1.2细胞死亡引起的炎症
肝细胞死亡是伴随着如NASH、病毒性肝炎和肝硬化等慢性肝病的过程,包括凋亡、坏死性凋亡和坏死三种形式。细胞死亡的类型会影响原发性肝癌的类型。

 

由于细胞膜完整性缺失,死亡的肝细胞释放出大量与损伤相关的分子。这些“内源性抗原”与过量酒精或脂肪酸分解代谢的产物和异常代谢物,使平衡的免疫耐受性崩溃。KCs最先做出反应,激活受体识别通路,产生大量的促炎因子(如IL-1、IL-6 、TNF、CCL1、CCL2 和 CCL5)上调细胞粘附因子ICAM1和VCAM1的表达水平,下调LSECs上募集单核细胞、中性粒细胞和血小板的PECAM1的表达水平

 

固有的先天免疫细胞激活后,适应性免疫细胞和炎症细胞继而被激活(图2)。在NASH小鼠和NASH患者中检测到CD4+和CD8+T细胞的积累。有研究证明,CD4+T细胞促进IFN-γ分泌,从而促进肝脏炎症;CD8+T细胞的免疫消耗可促进NASH诱导的肝脏损伤。

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图2 肝脏炎症引起的免疫反应 在炎症性肝病的进展过程中,炎症或代谢异常促进肝脏应激部位固有免疫反应(例如,Kuppfer细胞的激活,中性粒细胞、树突状细胞(DCs)和单核细胞的招募)和适应性免疫反应的激活。免疫激活进一步破坏肝细胞稳态,引起肝细胞循环、肝星状细胞激活和肝窦内皮细胞(LSECs)黏附分子表达,进而引发肝炎。

1.3 肝脏代谢微环境

肝脏在维持系统平衡方面起到重要作用。肝小叶是肝脏结构和功能的基本单位。每个肝小叶中央有一条中央静脉,肝板,肝血窦,窦周间隙及胆小管以中央静脉为中轴,共同组成肝小叶的复杂立体构型(图3)。血液从门静脉流经肝血窦,在中央静脉引流并流向腔静脉。因此,在肝脏中就形成了氧梯度:门静脉氧含量较高,中央静脉氧含量较低。由于氧梯度的存在,不同区域的肝细胞具有不同的功能。如图3所示,门静脉(zone1)氧含量高,此处的肝细胞承担消耗较多ATP的工作如蛋白合成和分泌、糖异生、脂肪酸β氧化;中央静脉周围(zone3)含氧量较低,此处的肝细胞承担低耗能的工作如解毒、脂肪合成和糖蛋白合成。肝实质细胞与非实质细胞关系密切,非实质细胞的空间分布特征影响肝细胞的功能和更新。

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3 健康肝组织的结构和功能  肝细胞沿空间结构和氧浓度梯度完成新陈代谢、合成、解毒功能,这些功能是根据能量需求即氧含量来划分的。

肝脏是葡萄糖和脂肪的主要代谢器官,代谢反应发生在精确的时间和空间。在肝损伤情况下,肝细胞的空间结构和功能会发生变化(图4)。肝脏代谢功能的时空分布创造了一个实质细胞和非实质细胞之间相互作用的微环境。肝脏炎症会打破这种平衡,并进一步促成癌变。

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图4 肝脏代谢微环境在病理条件下会发生特定的改变,并发展成癌症。代谢微环境的破坏激活先天免疫反应,进而维持炎症过程。这些变化又导致肝细胞的代谢适应,在慢性坏死性炎症的背景下,导致形成癌前期特征并经历代谢重排。箭头表示代谢物及其中间体在肝小叶的不同区域的运输。

2.1促进癌症发生的炎症通路

许多体内实验表明,慢性肝炎会诱发癌症。KCs细胞分泌的促炎因子TNF在氧化应激环境下激活JNK信号通路和WNT–β- catenin蛋白信号,进而引起癌变。在小鼠和人肝癌中,编码淋巴毒素β、TNFSF14及其靶点CCL17和CCL20的基因过表达,表明淋巴毒素能够激活NF- κB通路。IL-6,IL-1β,IL-11,IL-23等炎症因子也与肝癌发生有关,其中,IL-6与二乙基亚硝胺引起的肝癌相关性最高,是病毒性肝炎向HCC过度的标志物。此外,在炎症环境中,丰富的血管生成素,血管内皮生长因子(VEGFs)CXC趋化因子配体1(CXCL1)和CXCL8可以刺激血管生成,这是肝脏肿瘤发生的必要过程。

 

炎症引起的细胞死亡和增殖引起氧化应激,进而引起肝细胞DNA损伤和基因突变。8-氧-7,8-二氢-20-脱氧鸟苷和8-硝基鸟嘌呤,诱发ROS和活性氮积累,抑制DNA修复机制中的关键酶,并进一步提高突变率。在氧化应激环境下,细胞癌基因的激活和细胞融合诱导肝细胞衰老。如果没有遗传和免疫监测系统的有效消除,这些衰老细胞就具有癌变潜能。

2.2 肝癌环境下的代谢情况

不同类型的肝脏肿瘤均可观察到葡萄糖、脂质和核苷酸代谢的改变。肿瘤细胞倾向于糖酵解(其燃烧葡萄糖的效率是有氧呼吸的15倍)来满足过度增殖所需的能量和合成代谢的需求。葡萄糖和核苷酸代谢在其他综述中详细阐述过,因此,在这里,重点研究脂质代谢的变化。

 

在NASH和ASH诱导的肝癌中,代谢重排机制至关重要,代谢底物的改变一方面可以增强肝细胞的增殖能力,另一方面还能改变免疫活性。代谢重排机制包括脂质摄入失衡和外周脂肪组织的脂肪酸动员,产生高水平的脂肪酸和葡萄糖,最终诱导癌细胞适应葡萄糖和脂质分解代谢作为主要的能量来源。这种代谢重排不仅使肝癌细胞具有强大的增殖和扩散能力,而且使其容易对化疗药物产生抗性。

 

代谢环境可以改变肝脏中的免疫反应,使肿瘤细胞发生免疫逃逸(图5)。此外,免疫细胞的代谢重排能引起自身功能异常。肝癌微环境中的巨噬细胞发生M2极化,这种表型与脂肪酸氧化能力的增强和肿瘤细胞迁移有关。代谢重排还会影响T细胞的抗肿瘤活性,在HCC微环境中,Treg细胞的增多与它们利用含能底物(如脂类和葡萄糖)的能力有关。在肿瘤微环境中,促炎免疫细胞的有氧糖酵解速率增加。

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图5 肝癌条件下的免疫微环境 在肝癌中,代谢重排通过支持癌细胞和肿瘤免疫微环境的能量需求在疾病的进展中起着核心作用。肿瘤细胞上调糖酵解、糖异生和β-氧化来支持快速增殖,导致葡萄糖缺乏和乳酸丰富的微环境。

3 肿瘤的监督途径

特异性癌基因的激活或肿瘤抑制基因的突变,诱发细胞内(遗传)或细胞外(免疫细胞介导)监测程序。

3.1 基因监督

致癌基因和应激导致的癌细胞通过细胞凋亡清除,该过程受基因监督。主要的基因监测途径是p53系统对 DNA损伤的识别。野生型p53蛋白与损伤的DNA结合,使肝脏细胞生长停滞,直至DNA损伤修复完成。CD44诱导MDM2磷酸化,抑制p53的监督功能,从而加速HCC发展。

3.2免疫监督

基因监督失败后,免疫细胞介导的调控作用发挥作用(图6)免疫介导清除癌前细胞的关键特征包括T细胞的免疫应答,这取决于肿瘤相关抗原(例如PPIB、 SART2、SART3、 p53、 ABCC3、 AFP、GPC3和hTERT124)和相关信号分子的呈递。

NK细胞和自然杀伤T细胞是另一免疫监督机制。肝癌患者外周血和瘤内组织中的肿瘤浸润NK细胞数量减少,并且在细胞因子生成和细胞毒性方面功能受损。自然杀伤T细胞产生IFN-γ且激活NK细胞,抑制肿瘤生长。

炎症相关的巨噬细胞和单核细胞具有抗肿瘤作用。在肿瘤微环境中,这些细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞,具有免疫抑制表型,并通过组织重塑(如血管生成和伤痕修复)促进肿瘤进展和转移。

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图6癌变肝脏组织   LSECs  分泌IFN-γ、 一氧化氮(NO)和活性氧(ROS) 杀死肿瘤细胞;Kuppfer细胞通过吞噬作用和募集T细胞产生抗肿瘤免疫反应;自然杀伤细胞(NK)也参与抗肿瘤免疫反应。

4. 展望

尽管我们对肝癌的起源和分子特征的认识取得了巨大的进步,但能够显著提高患者生存率和改善患者生活质量的治疗方案仍然很少。最近,PDL1抑制剂atezolizumab联合抗VEGF药物bevacizumab获得批准,一种新的治疗晚期肝癌的标准疗法成功实施。最新的数据表明,这种联合免疫疗法对病毒诱导的肝癌能起到有效地免疫监测。相比之下,非病毒型肝癌限制了免疫疗法触发的免疫监视的功效


因此,靶向治疗和重塑肝脏炎症和代谢微环境,以及更好地理解和精确靶向血管生成、纤维化和营养供应,能够增强肿瘤的淋巴细胞浸润,重新建立有效的免疫监测和免疫检查点封锁反应。

文献来源:
Li, X., Ramadori, P., Pfister, D. et al. The immunological and metabolic landscape in primary and metastatic liver cancer. Nat Rev Cancer 21, 541–557 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00383-9

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/10300.html

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