干细胞五大机制在肺纤维化治疗中的研究与应用

肺纤维化是各种病因所致多种肺部疾病的共同结局，如急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化(IPF)、尘肺等，病理特征是成纤维细胞增殖、细胞外基质积聚、慢性肺泡炎所致肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。

因其病因复杂，临床治疗(激素、细胞毒性药物等)效果差，严重危害人类健康。

近年来，具有多向分化、免疫调节 和旁分泌特征的间充质干细胞(MSC)治疗策略引起了广泛关注。

Msc具有免疫原性低、归巢定植、免疫．炎症调节、分化、旁分泌等特征。而且易于分离培养和导入并表达外源基因。因此在修复、再生与重建、免疫调节与治疗等领域有极广的应用前景。MSC概述

Msc是起源于发育早期的中胚层和外胚层的具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，是千细胞家族中重要成员之一，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组 织中含量最为丰富。其表面表达CD105(+)、CD90(+)、 CD73(+)、CD166(+)，但表达CD45(一)、CD34(一)、CD14 (一)、CD11b(一)。

大量研究证实，MSC在急性心肌梗死、急性肺损伤(ALI)、急性肾功能衰竭、脓毒症、糖尿病、肾缺血再灌注损伤、自身免疫性疾病及肝衰竭、烧伤等器官损伤模型中具有潜在治疗作用。

MSC在肺纤维化治疗中的动物实验和临床试验研究

动物实验

目的：观察不同类型、不同剂量、同等剂量不同移植次数的间充质干细胞(MSCs)对肺纤维化的疗效。

方法：72只雄性SD大鼠以随机数表法平均分为6组：建模42d后，分别留取肺组织行病理学检查、测定大鼠肺组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、羟脯氨酸(HYP)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP-1)水平。

结果

B组可见大鼠肺泡结构严重紊乱，大量胶原纤维沉积，B、C、D、E、F、A组肺纤维化评分依次降低

28d时为(3.00±0.00)、(2.17±0.75)、(1.60±0.89)、(1.33±0.52)、(1.00 ±0.00)、(0.00±0.00)分。42d时为(3.00±0.00)、(2.40±0.55)、(1.75±0.96)、(1.50±0.84)、(-)、(0.00±0.00)分。肺组织TGF-β1、HYP、MMP-2/TIMP-1水平依次下降。

肺组织TGF-β1、HYP、MMP-2/TIMP-1分别与肺泡炎程度评分、肺纤维化程度评分呈正相关(P=0.000)。

结论

MSCs可延缓肺纤维化进展，其机制可能与下调TGF-β1水平、改善MMP/TIMP失衡有关，选择UCB-MSCs或分次移植可提高MSCs对肺纤维化的治疗效果.

临床应用方面

2018年，第三军医大学西南医院报道了利用间充质干细胞（UC-MSC）治疗放射性肺纤维化的观察结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。

8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全，耐受性好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。

2019年8月7日，聊城市人民医院启动了已经完成备案的《脂肪间充质干细胞治疗COPD引起的肺动脉高压》临床研究项目。

临床实验表明：间充质干细胞能够释放各种因子，来抵抗和抑制炎症反应，并能再生新的细胞、组织，来有效修复肺部损伤，恢复肺部功能。

MSC在肺纤维化治疗中的机制

(1)旁分泌机制。MSC具有旁分泌能力，分泌诸多因子，包括肝细胞生长因子、血管生成素-1、血管内皮细胞生长因子、某些趋化因子、炎症因子和调节肽等，都直接或间接减轻肺内炎症反应和肺纤维化。zhao等副在Msc移植治疗矽肺的研究中就指出，Msc通过旁分泌白细胞介素一1，阻止了白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-仅的产生和／或活化，以达到显著的治疗效果。

(2)细胞融合、细胞间相互作用(如线粒体转移等)、分化、促进血管新生。这些机制或单独或相互作用发挥抗纤维化作用。

(3)抗炎和免疫调节机制。Msc可以通过分泌抗炎因子和抗菌多肽或者抑制促炎信号通路、上调炎症信号通路和细菌的吞噬作用等发挥抗炎和免疫调节作用，减轻肺纤维化。

(4)抗氧化机制。Msc具有一定的抗氧化和清除氧自由基的作用，有助于肺纤维化的减轻。但这方面的研究有限，有待于进一步证实。

(5) 低移植率和低局部生存率是Msc治疗肺损伤的关键，因此包括归巢、局部定植、扩张等不仅是MsC治疗肺纤维化的前提，也是影响其治疗效果的关键因素。

综上所述

由于Msc在肺纤维化动物和人体组织实验模型中的治疗效果，公众对肺纤维化的干细胞治疗充满期待。尽管如此，Msc运用于临床仍存在一些问题，包括Msc促纤维细胞 生长问题、MSC分化为纤维细胞甚至恶性细胞等问题。

相信不久的未来，随着医学科技的发展，干细胞疗法能让肺损伤、炎症显著减少，细菌清除得到改进，不仅可以改善慢阻肺患者的肺功能，还可以使人体的整体机能得到恢复。