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干细胞临床研究备案是个什么鬼?

这是一篇科普性质的文章。今年以来笔者接到不少的咨询,询问干细胞临床研究备案的相关问题,笔者也耐心一一做了解答。经整理咨询中的共性问题,特撰写本文,希望能回应干细胞临床研究程序上的某些代表性的问题。

文章内容仅代表笔者的个人观点,受知识水平所限,如有偏颇,请多包涵。

干细胞临床研究备案是个什么鬼?

01

干细胞研究可以走IIT路径

为规范并促进我国干细胞临床研究,2015年7月20日,原国家卫生计生委、原国家食品药品监管总局以国卫科教发〔2015〕48号印发《干细胞临床研究管理办法(试行)》(下文简称《办法》),自发布之日起施行,从此我国干细胞开始走向按药品、技术管理的“双轨制”道路。
 
“双轨制”道路是指,企业的干细胞制剂鼓励按药品申报,由国家药品监督管理局(NMPA)监管;医疗机构主导的干细胞制剂研究,可按医疗技术进行管理,由国家卫健委监管。
 
根据《办法》可知,干细胞临床研究需要由医疗机构发起,在完成医疗机构的临床研究资格备案和项目的备案(简称“双备案”)后,方可开展相关临床研究。
截止到2022年元月,我国共有23个获得临床试验默示许可(IND)的干细胞项目、133家获准开展干细胞临床研究的机构、112个完成备案的干细胞项目。
 
完成机构和项目双备案后开展的干细胞临床研究,才可被视为正规的研究者发起的临床研究(IIT)。

 

02

干细胞临床研究常规流程

 

先上图,然后看图说话。

 

干细胞临床研究备案是个什么鬼?

干细胞临床研究的起点
通常来说,干细胞临床研究的起点,首先要有一名主要研究者PI(Principal Investigator),PI可能是科学家,更多见的是医生型的科学家。
 
PI积累了一定的干细胞相关理论基础和某种/类疾病的诊疗经验后,鉴于某种/类疾病当前无有效的临床治疗药物、治疗手段甚至无药可救,存在大量临床未被满足的需求,干细胞具有的多种潜能是否对于特定的疾病有效呢?就会产生研究尝试的想法(Idea),是否真的有效呢?就需要在真实世界寻找证据。
 
这就产生了干细胞临床研究的起点。
合格的干细胞制剂是研究的基础
 
要想用干细胞在真实世界开展研究,首先得有合格的干细胞制剂。
 
合格的干细胞制剂具有“药物”的特征,如有效成分的描述、生物学活性的标注、安全性指标、剂型、外观、装量、规格、有效期等。
 
干细胞制剂的获取过程,本质上就是“药物”的生产过程,除了干细胞来源要合规外,还需要有明确和稳定的制备工艺、明确的质量标准、整个生产检验过程的合规性,缺一不可。
 
干细胞制剂还需要通过第三方的质量复核,通常为中检院来承担质量复核工作。
非临床的安全性有效性结论
无论从伦理的角度出发,还是“赫尔辛基宣言”倡导的获益风险比,都要求用于人体的“药物”要有充分的安全性证据和较为明确的有效性依据,贸然将风险不可知的“药物”用于人体是不可接受的。
对于“药物”的安全性,经过多年的积累,已经形成了一整套行之有效的办法,通过系统性研究,可以基本了解“药物”的安全性和潜在的风险,并且国家对于药物安全性的评价机构也形成了完整的管理体系,要取得“GLP”资质后评价机构出具的评价报告才会获得官方认可。
对于“药物”的有效性,主要有两大难点,一是能否在动物体内构造特定的疾病模型,二是药物在动物体内能否模拟人体内的药效作用。对于干细胞制剂来说,在动物体内模拟人体的药效作用,实现的难度确实很大。
干细胞临床研究项目需在医疗机构完成立项
  • PI领导的干细胞项目拟开展临床研究前,首先需获得医疗机构的立项。

  • PI首先需完成临床备案材料的准备。

  • 医疗机构的学术委员会对备案材料进行审核,从项目的必要性、科学性、可行性、人员资质、风险控制、干细胞制剂的质量等维度进行评判。

  • 医疗机构的伦理委员会对备案材料进行独立的伦理审核。

  • 学术审核和伦理审核后,项目还需在我国医学研究登记备案信息系统中完成登记。

完成上述步骤后,项目立项才算完成。
合格的医疗机构
 
拟开展干细胞临床研究的医疗机构,必须是合格的干细胞临床研究机构并完成备案。
 
主要条件有:三甲医院、获得相关专业的药物临床试验机构资格、充足的研究条件和经费支持、对干细胞制剂的质量有充分的管控能力、PI要有GCP资质、组建有学术委员会和伦理委员会、风险控制能力等。
 
具备上述条件的医疗机构,还需完成机构备案工作。
向省级卫健委申请备案
 
前五项的条件基本满足后,准备好相关申报材料,就可以向省级卫健委提交备案申请。
 
如临床研究机构已通过备案,干细胞临床研究的项目备案可以单独申请。
如临床研究机构未取得备案,也可以将干细胞临床研究项目备案与临床研究机构一并提交备案申请。
单独申请临床研究机构备案,但没有临床研究项目支持的(俗称“空备案”),是不能申请备案的。
省级卫健委收到备案申请后,省级卫健委会定期或不定期(各省的情况不一)组织评审,评审一般包括形式审查、技术审查和伦理审查。
【对于省级卫健委来说,态度一般都是很友好的,申报材料如存在某些不足,也会善意提示并给予修正的机会。
省级卫健委评审通过后,会向国家卫健委提交备案申请。
国家卫健委评审及公示
国家卫健委收到省级卫健委报送的材料后,也会定期或不定期组织评审,评审的程序、形式和内容大致与省级卫健委类似,最大的区别在于国家卫健委评审就没有修正的机会了,并且每一次递交到国家卫健委的材料都会进入数据库,留下长久的痕迹。
国家卫健委评审通过后,会在专门的网站进行公示,申报机构也会受到回复函。
开始临床研究
 
  • 收到国家卫健委的公示或回复函后,就可以开展临床研究了。

  • 临床研究应在收到公示或回复函后,两年内至少开展1例受试者的临床研究。

  • 临床研究有定期报告制度,一般为年度报告,不要忽视。

  • 临床研究期间发生的不良事件,尤其是严重不良事件,需及时汇报。

  • 国家或省级卫健委有权对临床研究项目随时进行审查。

  • 临床研究结束或暂停后,要编写并提交研究报告。

03

干细胞临床研究备案
主要逻辑关系

老规矩,先上图,再看图说话

 

干细胞临床研究备案是个什么鬼?

干细胞临床研究中,涉及的主要角色有,PI、医疗机构、第三方细胞制剂提供者、中检院、第三方药理药效及安评机构、省级和国家卫健委/药监部门、第三方咨询辅导机构。
 
本部分就主要角色的职责及相互的逻辑关系做一简单梳理。
 
PI:是干细胞临床研究项目的发起人和实施者,通常也是项目主要的管理者和协调人,并对项目承担主体个人责任,PI还需接受医疗机构的管理。
医疗机构是干细胞临床研究的实施主体,并对项目承担法人责任。
 
第三方细胞制剂提供者:《办法》并没有规定细胞制剂提供者必须来自第三方机构,但绝大多数的细胞制剂来自于第三方机构。提供细胞制剂的第三方机构需要完成干细胞来源、制剂加工过程、制剂质量、保存运输、原始记录留存等工作;第三方机构需要有健全的组织架构和足量合格的人员、合格的场地设施设备、稳定的工艺流程等并按照现行的《药品生产质量管理规范》(GMP)来管理实施,并对细胞制剂的质量负责。
 
中检院:中检院相关科室负责干细胞制剂的质量复核工作。(据说也可以由社会的合格第三方机构来完成质量复核,但存在一定的《质量复核报告》不被接受的风险。)
 
第三方药理药效及安评机构:药理药效及安评工作通常由第三方机构完成,尤其是安评,需要具备GLP资质。完成药理药效及安评的第三方机构需要对出具的评价报告负责。
 
省级和国家卫健委承担两级备案管理工作,并有监督审查的权限。
 
第三方咨询辅导机构也非必须环节,但干细胞临床研究备案工作涉及的流程长环节多、还涉及各方监管部门和行政机构,涉及繁琐但必要的流程审核、技术评审、伦理评审等环节,每个环节均属于专业性强技术难度大,更需要很多经验甚至一些人脉关系才能完成好的环节,在备案材料的撰写整理、备案事宜的准备及提交、评审过程等环节,如能有专业的第三方咨询机构给予辅导,可以少走很多弯路,有效提升备案的成功率。
 
相关角色应各司其职、紧密合作,并按照合理正规的程序进行,才能实施好干细胞临床研究项目备案工作并有效开展临床研究。

 

04

干细胞临床研究成功的基础

最核心的基础:
1)干细胞制剂安全、有效、质量可控;
2)受试者安全、获益;
必要的基础:
1)PI具备足够的科学性、专业性、较强的组织能力、管理能力、协调能力;
2)医疗机构专业化程度高、组织管理有序;
3)第三方细胞制剂提供者稳定地提供符合预定质量要求的细胞制剂;
4)有良好的非临床安评和有效性数据;
5)中检院或第三方完成细胞制剂的质量复核
6)受试者不需付费;
7)研究项目有必要的、充足的经费支持;
8)备案材料要有足够专业性、行文流畅、通俗易懂;
9)法律法规、技术规范、备案程序熟悉并严格执行;
10)所有参与者,均应敬畏生命、合乎伦理、尊重科学、恪尽职守、克制功利心。

 

05

干细胞临床研究
成功后的出路

干细胞临床研究备案是个什么鬼?

出路一:取得良好的临床治疗效果后,可以申请药品注册临床试验。已获得的临床研究结果可以作为重要的技术性申报资料提交并用于药品评价。
 
出路二:临床研究所取得的真实世界的结果和结论,可以造福于患者、提升医疗技术水平、发表高水平成果等。
 
出路三:在法律法规允许的范围内,可以开展转化应用,但不应踏入灰色地带。
结束语:
干细胞制剂之所以还保留有临床研究之特殊路径,主要原因大概为,干细胞制剂与传统药物相比存在较大的差异,很难简单套用常规药物的研发路径,是国家为了鼓励创新而预留的一条特殊路径。
 
作为干细胞研究的参与者,理应珍惜这条特殊路径,本着必要性、科学性、专业性、可行性、风险可控性来开展相关研究,以提升相关疾病的诊疗为核心出发点,同时应避免滥用。
科学的发展离不开点滴的进步,从业者应付出加倍的努力。
加油~~干细胞行业的从业者!

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