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CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

作为一种“活的”药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,即CAR-T细胞,专门识别体内肿瘤细胞,并高效杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

与传统的化疗和造血干细胞移植相比,它对肿瘤细胞的杀伤更为精准,在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

CAR-T细胞(蓝)正在攻击癌细胞(灰)

全球首位接受CAR-T细胞疗法的女孩,如今已经无癌生存10年之久。

同时这10年来,CAR-T细胞疗法也在不断发展,除了血液肿瘤治疗之外,实体瘤治疗也在不断进展,就让我们一起来看看CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中代表性靶点的进展。

CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

国内外已上市的CAR-T细胞疗法

神经节苷脂2(GD2)
脑瘤、肉瘤、黑色素瘤等

GD2是一种表面糖脂抗原,在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达,而在正常组织中表达受限,主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达,因此成为CAR-T的理想靶点。

GD2靶向GD2的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤,I期临床试验结果显示,19例患者中有3例患者完全缓解,除轻微疼痛外无明显不适

2016年,在贝勒医学院公布的一项GD2 CAR-T细胞临床试验的结果中,11例神经母细胞瘤患者中有5例获得疾病稳定,经后续补充治疗2例获得完全缓解

目前,GD2 CAR-T细胞在实体瘤中的疗效最为显著,并有希望成功进入III期临床试验,成为第一个进入III期临床试验的实体瘤CAR-T细胞靶点。

EGFR
胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胃癌等

表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体,约在50%的成人原发性胶质母细胞瘤中存在,此外,也可作为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等癌种的靶点。

301医院在国内率先开展CAR-T疗法,成果显著。利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示,其中11例患者疗效可评价:2例患者肿瘤明显缩小,5例疾病稳定

HER2
乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等

人表皮生长因子受体-2(HER2)是一种大分子的I型跨膜蛋白,又称ErbB2,是ErbB受体家族的一员。HER2最早出现在乳腺癌的研究中,乳腺癌红基因突变容易导致HER2阳性,并且HER2高表达欲肿瘤低预后、低无病生存期有关,HER2也高表达在部分膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中。

HER2在大约10%的胃癌中过表达,针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示,CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果

间皮素(Mesothelin)
三阴性乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等

间皮素(MSLN)在肿瘤中的表达非常广泛,约有95%恶性间皮瘤,80%~85%胰腺癌,68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路,并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。

MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物,而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性,MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究,即选择靶点mesothelin。其中1例晚期胰腺癌患者,接受的是静脉回输的CAR-T治疗,治疗后全身的病灶,基本都实现了代谢活性完全消失

GPC3
肝癌、卵巢癌等

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用,与肝癌的发生、发展密切相关。

GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达,其在肝细胞癌中的表达率达74.8%,而在正常肝组织内几乎无表达,称为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点

由上海交通大学医学院附属仁济医院完成的突破性研究成果,发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research》上。

截止到2019年7月24日,共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性,均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗,都携带乙型肝炎病毒(HBV)

其中有2例患者获得部分缓解(PR),所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%,中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。

截至2021年3月10日,共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌,并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中,4例达到部分缓解 (PR),3例达到疾病稳定 (SD),2例出现疾病进展 (PD),客观缓解率为44%,疾病控制率达到78%

黏蛋白1(MUC1)
胃癌、肝癌、胰腺癌等

MUC1是一种跨膜黏蛋白,广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌,目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。

2016年,动物实验验证了MUC1 CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞又识别杀伤作用。

国内团队曾报道过1例MUC1 CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验,患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死,试验中无不良反应发生。

CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破

图片来源:Pixabay官网

癌胚抗原(CEA)
胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等

癌胚抗原(CEA)最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中,后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤,比如胃癌、肝癌、胰腺癌(超75%)、结直肠癌(60%)。一项临床前研究显示,靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

例如,第三军医大学研究团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果,其中7例患者疾病稳定,2例出现明显肿瘤缩小,所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

Claudin 18.2
胃癌、胰腺癌等

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员,位于细胞膜表面,正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞,但在病理状态下,Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调,包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外,CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中,因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点

因该靶点在正常组织中的高度特异性表达,再加上在多种癌症中的激活表达,使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时,由于胃癌是国内的一大瘤种,Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞,CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角,当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界,而后于近期发表在《Nature Medicine》杂志上的研究数据格外亮眼!

· 所有患者的客观缓解率达48.6%,疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

· 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者:客观缓解率为61.1%,疾病控制率为83.3%。

· 总体耐受性良好!

截止到2022年3月3日,CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这也是国研CAR-T细胞疗法的一大进步。

上皮细胞黏附分子(EpCAM)
胃癌等

EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白,被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物,有超过90%的胃癌过表达EpCAM,但是EpCAM也表达于胰腺等组织,所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎,故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)
前列腺癌

前列腺特异性膜抗原(PSMA)——前列腺癌

PSMA是一种II型跨膜蛋白,通常在肾小管和十二指肠中表达,并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中,PSMA的表达明显上调。

研究显示,PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达(比正常前列腺细胞高100~1000倍),并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此,PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

2022年2月17日,在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会(ASCO GU)上,CAR-T细胞疗法P-PSMA-101治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1期临床试验的中期结果。

截止到2021年12月31日,共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,其中可评估患者14例。值得一提的是,这些患者平均接受七线治疗,自诊断以来的平均中位时间为6.4年。试验的关键结果包括:

· 71%(10/14)的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平明显下降;

· 36%(5/14)的患者PSA水平下降>50%;

· 1例患者显示肿瘤完全消除,并保持10个月以上的持久缓解。

一些患者的活体组织检查证实,干细胞记忆T细胞(Tscm)这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中,这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。
CAR-T疗法进军实体瘤!这10大靶点涉及超10种癌症,2022年有望迎来新突破
图片来源:Pixabay官网
除了上述小编提到的热门靶点外,还有很多治疗靶点,这些CAR-T细胞治疗靶点也在不断的推进中,相信将为我们带来更多的治疗惊喜。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年,作为先锋的CAR-T疗法,是未来发展方向之一。
希望不久的将来,能够在国内外医学科研工作者的努力下,降低CAR-T细胞疗法的毒副作用,降低价格,突破实体瘤的瓶颈,让越来越多的晚期癌症患者可以从中获益!

参考资料:

1.https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-02128-1

2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520310523

 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/13732.html

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