巨噬细胞，肿瘤免疫治疗的新前沿

肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是肿瘤微环境的重要组成部分。第一方面，巨噬细胞在血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖、转移和免疫抑制以及对化疗药物和检查点阻断免疫治疗的抵抗中发挥作用。另一方面，当巨噬细胞被恰当地激活时，其可以介导对癌细胞的吞噬作用和细胞毒性杀伤，并与先天性和适应性免疫系统的成分进行有效的双向相互作用。因此，巨噬细胞已成为癌症治疗中的重要治疗靶点。

巨噬细胞靶向策略，包括促进髓系细胞募集和极化的细胞因子和趋化因子的抑制剂，以及其抗肿瘤和免疫刺激功能的激活剂。此外，早期临床试验表明，针对髓系细胞功能的免疫检查点具有很好的抗肿瘤潜力。

巨噬细胞也是细胞治疗的优良候选，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）已进入临床评估。巨噬细胞靶向治疗有望成为肿瘤免疫治疗的下一个前沿。

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巨噬细胞是高度可塑性的细胞，对不同的信号进行不同形式的功能激活。巨噬细胞被分为两种形式，即M1型和M2型。M1型巨噬细胞，可在体外由Th1细胞和ILCs驱动的1型免疫应答过程中产生的细菌产物和干扰素诱导，而M2巨噬细胞由Th2细胞和ILCs驱动的2型免疫应答中产生的细胞因子诱导（如IL-4和IL-13）。M1极化与巨噬细胞依赖性组织损伤和肿瘤细胞杀伤相关，而M2极化促进组织修复和重塑以及对寄生虫的抗性。

在癌症的背景下，协调这种可塑性的信号在不同肿瘤之间或同一肿瘤的不同部位和阶段之间有很大差异，导致不同的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型。肿瘤细胞衍生的细胞因子（如IL-10和CSF1），以及趋化因子（如CCL2、CCL18、CCL17和CXCL4），是促肿瘤模式下TAM功能可塑性的关键促进剂。

一个新出现的影响巨噬细胞极化的因素——γ-氨基丁酸（GABA），由激活的B淋巴细胞分泌的神经递质。GABA可促进单核细胞分化为产生IL-10并抑制CD8+CTL细胞的抗炎巨噬细胞。一般而言，对小鼠和人类肿瘤中TAM的单细胞分析揭示了巨噬细胞的复杂情况，远远超出了简单的M1/M2分类。

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吞噬作用具体表现为：以游离细胞的形式对凋亡细胞、细胞残片或病原体进行吞噬消化，并激活其他免疫细胞对病原体作出反应。

▉  CD47/SIRPα

▉  LILRB1/MHC-I

白细胞免疫球蛋白样受体B（LILRB）在大多数免疫细胞上表达，由细胞外Ig样区、跨膜区和含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）的细胞内区组成。它与主要配体MHC-I结合后，可介导免疫细胞激活的负调控。

MHC-I是由HLAα链和β2-微球蛋白（β2M）形成的复合体，某些肿瘤细胞高表达β2M，其可与巨噬细胞上的LILRB1结合以抑制吞噬作用，导致免疫监视丧失。

▉  CD24/Siglec-10

CD24，也称为热稳定抗原，是一种高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇锚定，可与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10（Siglec-10）相互作用，以减少感染或肝损伤引起的先天免疫介导的有害炎症。

肿瘤细胞高表达CD24，而TAM高表达Siglec-10。与CD24结合后，Siglec-10的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）可招募并激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，从而阻断巨噬细胞吞噬所需的细胞骨架重排，触发抑制性信号转导级联。

▉  清道夫受体

清道夫受体在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中大量表达，靶向性正在成为增强促炎性转换的一种选择。

临床证据表明，表达清道夫受体CD163的巨噬细胞与多种癌症的肿瘤进展之间存在显著关联。CD163通过与血管内溶血素形成的结合珠蛋白-血红蛋白复合物结合，使巨噬细胞能够清除受损的红细胞，其促肿瘤功能的确切机制尚不清楚。但通过基于基因和纳米颗粒的方法发现，CD163+巨噬细胞的清除会导致抗PD-1治疗的黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤消退。

▉  PD1

肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达抑制吞噬和肿瘤免疫，因此，癌细胞上的PD-L1表达可同时避免T细胞毒性和巨噬细胞介导的吞噬作用，表明阻断该轴可能通过适应性和先天性机制释放抗肿瘤免疫。由PD-1对巨噬细胞的作用触发的吞噬抑制机制尚未阐明，SIRPα、LILRB1和PD-1均含有ITIM结构域，这可能有助于下游信号抑制吞噬作用。

▉  TREM2

髓系细胞触发受体2（TREM2）由多个组织的巨噬细胞表达，并在人和小鼠肿瘤的TAM上上调，靶向TREM2+巨噬细胞可以限制肿瘤生长并使抗PD-1治疗的反应增敏。PY314，一种靶向TREM2+巨噬细胞的人源化单克隆抗体，目前正在晚期实体瘤患者中进行I期临床试验评估（NCT04691375）。

▉  PSGL1

PSGL1在造血来源的细胞中广泛表达，在巨噬细胞中被M2极化信号强烈上调，在TAM中高水平表达，其配体包括VISTA和selectins。抗PSGL1单抗可以将人M2巨噬细胞复极为M1样表型，并在人源化小鼠模型中具有抗肿瘤活性。因此，PSGL1可能代表了TAMs重编程有价值的靶点。

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越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于化疗耐药性，目前正在临床前和临床中进行试验。肿瘤相关巨噬细胞被CSF-1招募到TME中，促进乳腺癌的发展和转移。

用单克隆抗体或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R轴的治疗方法正在试验中。靶向CSF-1R、C-Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制剂（PLX3397）通过使TAM的M2表型去极化来阻断肿瘤进展。PLX3397正在包括黑色素瘤、前列腺癌和胶质母细胞瘤患者中进行临床试验。其他，CSF-1R抑制剂（如ARRY-382、BLZ945、AMG820和IMC-CS4），也正在各种实体瘤患者中进行测试。

除了单药治疗外，针对CSF-1或CSF-1R的抑制剂还与化疗联合进行测试。

• PLX3397与紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者；

• PLX3397与eribulin联合用于乳腺癌患者的试验；

• PLX3397与vemurafenib用于BRAF突变黑色素瘤患者；

• PLX3397联合sirolimus用于晚期肉瘤患者等。

此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的靶向剂和免疫检查点抑制剂的联合应用也在开发中。

• IMC-CS4与durvalumab或tremelimumab联合用于实体瘤患者的临床试验正在进行中。

• PLX3397与pembrolizumab联合用于各种肿瘤患者的1期临床试验；

• ARRY-382与pembrolizumab的联合试验；

• BLZ945与PDR001（一种针对PD-1的单克隆抗体）的联合试验；

• RG7155与atezolizumab的联合试验；

• AMG820与使用pembrolizumab的联合试验。

▉  CAR-巨噬细胞

2020年11月，两个基于CAR-M策略的临床试验已经获得FDA的批准。第一个是来自Carisma Therapeutics的候选药物CT-0508，主要治疗复发/难治性HER2过表达的肿瘤患者。2021年3月20日，Carisma团队宣布已完成CT-0508的1期临床研究首例患者给药，这是首个进入临床的CAR-M疗法，同时也意味着正式开启了CAR-M的新纪元。另一个是Maxyte的候选药物MCY-M11，它利用靶向mesothelin的CAR-M，治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者，目前正在招募志愿者进行I期临床试验。

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