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东南大学 | 细胞外囊泡作为治疗急性肾损伤的创新疗法

南京东南大学医学院中大医院肾病研究所近期宣布了一项治疗急性肾损伤的治疗创新。该研究成果近日在线发表在国际肾脏病领域排名第一期刊的美国肾脏病学会杂志(JASN)。标题为Kim-1 Targeted Extracellular Vesicles: A New Therapeutic Platform for RNAi to Treat AKI。

急性肾损伤(AKI)是一组临床综合征, 是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降,定义为血清肌酐(SCr)至少上升0.5mg/dl 1,表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状,可伴有少尿(

 

急性肾损伤(AKI)是常见的临床情况,具有很高的死亡风险和进展至慢性肾脏病的风险。AKI 已成为世界范围内的一个公关卫生问题,在每年中国约有 140-290 万人因 AKI 住院。

 

AKI 还与受影响患者的慢性肾病 (CKD)、终末期肾病 (ESKD) 和其他器官功能障碍的长期风险相关。

 

但 AKI 缺乏明确的治疗方法。中国南京东南大学医学院的一组研究科学家(Tang & Liu 等人)最近的一项研究发现,RNA 干扰 (RNAi) 为基因治疗提供了一种新的有效方法来解决这个问题。该研究开发了一种基于细胞外囊泡 (EV) 的递送平台,用于 RNAi 治疗以预防 AKI。

 

实现将 RNAi 疗法有效递送至靶器官或特定细胞类型是一项重大挑战。这是因为 RNAi 疗法中的合成递送纳米载体,如脂质体、树枝状大分子和磷酸钙纳米颗粒,具有免疫原性、细胞毒性和从循环中快速清除的担忧。

 

因此,作为一种更安全有效的 RNAi 递送策略,该研究小组通过设计具有靶向肽和治疗性 siRNA 的红细胞衍生的细胞外囊泡 (REV),开发了一种针对 AKI 的有效 RNAi 疗法。

 

红细胞衍生的细胞外囊泡平台靶向急性损伤小鼠肾脏中的 Kim-1,并传递转录因子 P65 和 Snai1 的 siRNA,减轻肾小管的炎症和纤维化。这项研究表明,以 Kim-1 结合肽为靶点的 REV 可以有效地将 P65 和 Snai1 siRNA 递送到受损的肾小管。因此,这有助于减轻肾缺血/再灌注 (I/R) 损伤或单侧输尿管梗阻 (UUO) 后 AKI 小鼠模型中的肾损伤和纤维化发展。

 

EV 或细胞外囊泡最近已成为一种有前途的 RNA 药物递送系统。为了确保安全和降低毒性并避免对受体细胞产生不必要的生物影响,本研究从红细胞制备 EV,因为它们本质上是生物安全的、生物相容的、丰富的和非免疫原性的。

 

肾损伤分子-1 (Kim-1) 是一种 I 型跨膜糖蛋白,选择性地表达在受伤的 TECs 上,这是 AKI 期间的损伤病灶。体外噬菌体展示用于鉴定与 Kim-1 结合的肽,Kim-1 被认为是 AKI 期间肾小管损伤的标志物。

 

在 LTI、MST、MFP、IQP 和 LTH 中检测到比乱序肽更强的 Kim-1 条带,表明所有 5 种候选肽都可以与 Kim-1 结合,其中 LTH 显示出最强的结合亲和力。

 

相关分析显示 LTI 水平与 I/R 肾中的 Kim-1 表达之间存在负相关,表明 LTI 对体内的 Kim-1 不是特异性的。

 

该研究在体外评估了 MFP、IQP 和 LTH 与重组 Kim-1 的结合,发现 IQP 和 LTH 在高浓度时均与 Kim-1 强烈结合;只有 LTH 在低浓度下表现出高结合亲和力。这些结果表明 LTH 是 Kim-1 靶向的首选候选者。

 

肽 LTH 显示出对 Kim-1 的高结合亲和力,并增强了 REV 在缺血性 AKI 中 Kim-1+ 小管部位的肾脏积累。据推断,LTH 有效地引导 REVLTH 归巢到受伤的小管,这可以作为 AKI 治疗的有希望的载体。

 

该研究进行了 RNA-seq 以阐明驱动 AKI 的关键基因,并将分析重点放在转录因子上。RNA 测序 (RNA-seq) 对缺血性肾脏的转录组进行了表征,以探索潜在的治疗靶点。

 

该研究提供了一个有效的 Kim-1 靶向递送平台 REVLTH,用于将治疗剂靶向递送到受伤的肾小管细胞中,并强调其在递送 siP65/siSnai1 作为 AKI 的有前途的 RNAi 治疗途径方面的潜力。此外,由于 TECs 不仅在 AKI 中而且在 CKD 中高度表达 Kim-1,本研究提出 REVLTH 可用于靶向多种肾脏疾病中受损的 TECs,具有广泛的适用性。

 

该研究表明 REVLTH-siP65/siSnai1 在控制肾脏炎症和纤维化方面具有转化潜力,且毒性最小。这是一个独特的平台,可以加速 AKI 和其他肾脏疾病基因治疗的发展。

 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/wmt/11630.html

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