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Biotechnol Adv丨什么方法能促进外泌体的大量分泌?

  近年来,细胞外囊泡 (EVs),特别是外泌体,已成为治疗癌症和COVID-19等多种疾病以及促进各种组织再生(包括心肌和脊髓)的有前景的策略。尽管基于EV的疗法具有巨大潜力,但EV的低产量和无法扩大生产仍然是要克服治疗转化和临床实践的巨大挑战。来自以色列理工学院的研究人员在Biotechnology Advances杂志上发表综述,回顾了通过物理、生物或化学手段提高外泌体产量的不同策略,其中一些新方法可以使外泌体产量提高约100倍,接近实现临床转化。

Biotechnol Adv丨什么方法能促进外泌体的大量分泌?

 包括外泌体在内的细胞外囊泡 (EVs) 是由细胞分泌的纳米级脂质双层膜囊泡。它们包含用于局部或全身细胞通讯的蛋白质和遗传物质。近年来,已开发出多种基于EV的疗法,作为细胞疗法的一种新的替代策略,用于治疗各种疾病,例如癌症、心血管疾病、神经系统疾病和骨科疾病。与基于细胞的疗法相比,基于EV的疗法的具有优势,较低的免疫原性、更好的安全性和实验监管、以及作为现成产品的潜力。然而,要达到工业规模生产,需要解决低产量和可扩大性问题。传统的EV生产过程基于昂贵的2D细胞培养方案,需要大量的细胞培养材料、培养基和空间,这突出了对更具可扩大性的方法的需求。
最近已发现多种因素可刺激外泌体释放。因此人们已经开发了许多方法来提高EV分泌率并提高产量。在这篇综述中,研究人员讨论了刺激EV生产的新方法,并考虑了它们的优势和局限性。研究人员探索了物理方法,例如机械负载、几何、声学和电刺激,以及几种非物理方法,包括分子干扰、环境因素和外部诱导剂,在EV生产中的作用。
研究人员认为,包括物理、化学和生物在内的各种刺激在显著提高EV分泌率方面具有巨大潜力,并使基于EV的疗法更接近临床转化的能力(如表格所示)。然而,需要解决多个方面的问题,以确保此类技术的安全性、效率和稳健性。物理刺激的应用显示出分泌产量显著提高,尤其是机械负荷,与传统的2D培养相比,这可使分泌值高出约150倍。然而,必须仔细选择负荷强度以满足分泌刺激的必要阈值,同时避免过度的细胞压力。此外,扩大此类技术的规模还需要在设计过程中解决其他问题。这包括在由外部手段(例如流动、拉伸、感应电场或超声感应)刺激的大体积中为所有培养的细胞保持均匀加载场的能力。或者,可以制造具有适当介质交换以防止细胞缺血的致密细胞结构。值得一提的是,与未受刺激的细胞相比,暴露于机械应变的细胞分泌的EV在牙周组织稳态、骨稳态或神经营养作用方面表现出更好的功能。这可能是由于机械刺激后EV货物有所改变。

Biotechnol Adv丨什么方法能促进外泌体的大量分泌?

表:用于促进EV大量生产的物理方法和小分子干预
当通过分子干扰促进EV分泌时,所用的分子化合物应符合FDA标准,以便由这些化合物刺激的细胞产生的EV可安全用于进一步应用。为了实现这一目标,应量化和分析生产EV时的刺激化合物浓度,以确保它们不会造成任何安全问题。此外,需要注意的是,某些分子的有效浓度在特定细胞系中起作用,在其他细胞系中可能不起作用。因此,需要努力优化每个细胞系的分子剂量,以获得最丰富的外泌体产量。第三,据报道EV的功能和货物会受到机械刺激的影响,然而分子干扰后的EV是否会改变货物以及改变什么货物和功能仍有待确定。
环境因素,如缺氧、pH 和葡萄糖含量,主要是针对EV的特性改变而不是EV分泌值来研究的。根据目前的数据,pH是迄今为止更有希望的环境因素,但仍必须在临床相关的细胞类型(如 MSCs)中对其进行测试。环境因素与物理刺激的结合可能会进一步提高EV分泌值。
这项综述描述的所有刺激剂代表不同的压力因素。然而,对于每种刺激剂,EV分泌升高的下游机制尚未得到彻底研究。对最有希望的刺激剂进行下游机制的系统比较,可能会引导到一种共同的机制,这样帮助开发通过遗传性方式去增强外泌体分泌。
参考文献:Boostingextracellular vesicle secretion. Biotechnol Adv. 2022 May 16:107983.

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