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生物医学前沿的外泌体,你还不知道?一篇文章带你了解外泌体

在之前的文章中,我们为大家带来过循环肿瘤细胞(CTC)的相关进展。它们都属于液体活检的标志物之一。而在液体活检的生物标志物领域,还有一种标志物的热度近年来不断上升,它就是外泌体,也是目前生物医学行业最前沿的技术之一。今天我们来“盘一盘”外泌体。

什么是外泌体?

所有的细胞生物,不论是原核生物还是真核生物,都需要细胞通过自身和相互间的作用发挥生理功能,当细胞间需要相互影响的时候,一些活性的物质(包括DNA、RNA、脂质、代谢物以及细胞表面蛋白质等)就会通过囊泡释放到细胞外,这就是细胞外囊泡(Extracellular Vesicles,EVs)。根据细胞外囊泡释放的位置和大小可以将其分为微泡(Ectosomes,Microvesicles,Microparticles)和今天所说的主角——外泌体(Exosomes)。

  • 微泡:直径50nm~1μm,主要是通过细胞质膜向外出芽形成;

  • 外泌体:直径40nm~160nm,平均直径为100nm,外泌体主要起源于内体。细胞支模的连续内陷可以形成多泡体,并和其他细胞内囊泡和细胞器相交,这就使得外泌体可以包含多种多样的物质,包括前面提到的各种活性物质。

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右上角展示的为出芽形成微泡的过程;左边展示的则是细胞生成外泌体的过程;而根据外泌体的尺寸可以进一步对外泌体进行分类.细胞外囊泡的同一性和异质性。图片来源:The biology , function , and biomedical applications of exosomes

因此简单来说,外泌体属于细胞外囊泡的一种,由于形成机制,使得外泌体可以有很多生物体活性物质类似的结构和功能,这赋予了外泌体强大的生物医药功能。

外泌体有什么用?

作为生物自体调节的一部分,外泌体承担着很多重要的作用,在此前的研究中发现癌细胞可以借助外泌体实现远处转移,这也使得外泌体的作用更加扑朔迷离。目前我们仍然没有弄清楚外泌体的全部作用,但是根据以往的研究证实,外泌体可能主要有以下两个作用:

细胞间的通讯进行细胞调节

尽管人体内组织的细胞会密切接触在一起,可以彼此交流信息,但是很多细胞并不直接接触,需要额外的手段来进行彼此之间的通讯,而这时候外泌体可以发挥出重要的通讯作用,从而进行细胞调节。

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内化外泌体和内源性外泌体的细胞旅程(红色的为通过内吞进入到细胞内的外泌体,蓝色则为内吞后生成的外泌体).图片来源:The biology , function , and biomedical applications of exosomes

排出细胞内多余成分维持细胞稳态

细胞作为人类最小的生物活性单元,自身也和人类一样需要吃喝拉撒,当然细胞吃的是血液中供给的各种养分,但是它们也需要将细胞内的一些不合适的成分排出细胞外,从而保持细胞环境的稳态。

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外泌体的生物生成过程,因为其生成过程的原因,其可以包含很多生物成分,比如蛋白质、脂质、代谢物、DNA、RNA等物质,发挥各种生物学用途。外泌体的生物学生成过程和鉴定.图片来源:The biology , function , and biomedical applications of exosomes

正因为外泌体可以实现的多种功能,外泌体在多种人类进程中都发挥着重要的作用,包括人类的繁衍和发育、免疫应答等,而外泌体的这种精细的调控能力,也使其在各种疾病的发展过程中展现出了不同的潜力。

外泌体在各种疾病中的作用

接下来,我们将为大家带来各种疾病(包括代谢和心血管疾病、神经退行性疾病以及癌症)外泌体的作用。

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外泌体在人体中扮演着重要的多功能细胞间转运系统.图片来源:The biology , function , and biomedical applications of exosomes

心血管与代谢疾病

在非传染性疾病中,心血管内疾病是导致人类死亡人数最多的疾病,尤其是伴随着人口老龄化,心血管疾病的发病率和死亡率不断上升。目前已经有多项研究证实外泌体可能在心血管健康以及代谢疾病中发挥着重要的作用。

外泌体可以通过胰腺β细胞、脂肪组织、骨骼肌以及小鼠和人类肝脏之间的外泌体miRNA交换来转移代谢物并促进细胞间通讯。

  • 在瘦素基因敲除的自发性肥胖小鼠模型中,由外泌体介导的脂肪细胞和巨噬细胞之间的信号传导(RBP4,视黄醇结合蛋白4)在刺激巨噬细胞和胰岛素抵抗中发挥了作用;

  • 在喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠表现出明显的循环外泌体 miRNA,可能通过下调对应的基因(Ppara, 过氧化物酶体增殖物激活受体α)表达在白色脂肪中的表达从而诱导瘦小鼠的胰岛素抵抗;

  • 来自小鼠和人类的细胞培养上清液中的外泌体和多种大型疾病有关,包括动脉粥样硬化、糖尿病相关心血管疾病(CVD)和与心力衰竭等;并且在小鼠模型中已经证实通过外泌体可以预防动脉粥样硬化。

目前,通过干细胞分泌的外泌体已经被证实具有保护小鼠和小鼠心血管的作用,这将是外泌体的一个重要研究方向。

神经退行性疾病

提到神经退行性疾病人们可能第一个想到的就是阿尔兹海默症。研究发现和阿尔兹海默症相关的淀粉样蛋白均存在于外泌体中,包括脑脊液中的外泌体以及小胶质细胞分泌的外泌体。另外在帕金森症(PD)以及肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病中也观察到了外泌体的类似作用。

目前还需要进一步的研究确认外泌体在神经退行性疾病中的作用。

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图片来源:创客贴,已获得商用授权

癌症

如今癌症已经成为人类预期寿命增长的拦路虎之一,关键的是,近些年来癌症的发病呈现出年轻化的趋势,这将对人类的健康造成巨大的威胁。而在癌症的发展过程中,外泌体也有着多种作用。

诱导或促进肿瘤形成

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来自胰腺癌细胞的外泌体可以通过刺激细胞上的特定受体诱导细胞转化为癌细胞;来自乳腺癌和前列腺癌的外泌体被证实可以诱导肿瘤形成——外泌体中的miRNA包括miR-125b、miR-130、miR-155 以及前列腺癌细胞外泌体中的HRas和Kras mRNA,会参与肿瘤的重编程并促进肿瘤形成。另外外泌体也会增加肿瘤的可塑性。

参与肿瘤微环境调节

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肿瘤微环境的改变是导致人体的免疫细胞无法杀死癌细胞的罪魁祸首之一,研究发现,癌细胞分泌的外泌体可以在癌症相关成纤维细胞(CAF)和免疫细胞之间进行动态调节,从而促进肿瘤生长。比如乳腺癌外泌体衍生的miR-122 抑制丙酮酸激酶可以促进转移。

增加癌症远处转移能力

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在多种癌症中发现癌细胞分泌的外泌体可以在转移部位引发实质信号反应,从而重塑远端的微环境,使其变成更适合肿瘤生长的环境,从而促进了肿瘤的转移。比如黑色素瘤和胰腺癌的研究中就发现外泌体可以招募一些免疫抑制细胞到转移部位,从而抑制自身免疫反应,促进癌症转移。除此之外基质和癌细胞之间的外泌体交换也可以调节癌症进展和转移。

促进血管生成和基质重塑

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在癌症生长和转移的过程中,一个重要的步骤就是诱导血管生成从而为自身带来足够的养分。来自乳腺癌外泌体的研究发现其可以损害血管完整性并增强血管的通透性从而促进转移;胶质母瘤细胞的研究发现外泌体可以诱导内皮细胞起到促血管生成程序并促进胶质母瘤细胞增殖。

增加癌细胞对治疗的抗性

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癌细胞分泌的外泌体可以促进自身对化疗药物和抗体药物的耐药性。在淋巴瘤研究中发现外泌体可以诱导抗体药物和其结合从而使其无法攻击癌细胞;乳腺癌细胞分泌的外泌体可以限制抗体药物的活性。这些都表明外泌体可以通过自身的作用降低癌症治疗方法的有效性。

基于外泌体在各种疾病研究中的进展,其在各种疾病诊断和治疗中的作用也越来越多。由于外泌体可以直接通过血液、脑脊液获取,因此其在疾病诊断方面有着巨大的潜力,也使其成为液体活检的重要标志物之一。

液体活检:外泌体的疾病诊断

由于外泌体存在于生物体的体液中,所有的细胞都会分泌出外泌体,因此通过微创获取体液中的外泌体对疾病进行活检从而进行诊断成为一个十分有吸引力的方法。目前外泌体主要用于心血管疾病、中枢神经系统疾病以及癌症的诊断,对应了前面外泌体在疾病进程中的作用。根据体液中含有的特定的miRNA可以帮助检测不同的癌症。目前发现的几个和癌症发病有关比较有特征性的外泌体miRNA如下:

  • 循环外泌体miR-21升高——胶质母细胞瘤和胰腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌和食道癌有关;

  • 尿源性外泌体miR-21升高——膀胱癌和前列腺癌有关;

  • miR-155、miR-17-92和miR-1246升高——脑癌、胰腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、口腔鳞状细胞癌、淋巴瘤和白血病有关;

  • miR-146a和miR-34a升高——肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液系统恶性肿瘤有关。

除了诊断之外,研究还发现,外泌体中含有的蛋白质、脂质等可以反映出致病性外泌体的多种特征,可以对患者在接受治疗后的预后进行判断。

外泌体作为疾病诊断和监测具有液体活检的普遍优势,包括微创、可动态监测实时反映患者的情况等。目前研究正在不断推进外泌体的分类检测以更准确地对各种疾病进行评估。

药物载体:外泌体的“运输”功能

作为细胞天然的分泌物,外泌体可以比其他载体更好地将药物等传递到细胞中。一方面,外泌体“天然”,不会引起比较大的反应,耐受性良好;另一方面其本身可以和细胞膜结合,从而递送药物的效率更高。小鼠实验证实,间充质干细胞分泌的外泌体及时反复进行注射不会有毒性反应,同时可以发挥良好的治疗效果。

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通过树突状细胞、成纤维细胞以及间充质干细胞分泌的治疗性外泌体可以对靶细胞产生特定的治疗影响.图片来源:The biology , function , and biomedical applications of exosomes

首先,外泌体可以促进和诱导特殊细胞产生的对应的反应。比如通过载有紫杉醇的巨噬细胞分泌出的外泌体可以在小鼠中诱导分布产生肿瘤免疫反应;而装载在未成熟树突状细胞上的特定信号诱导产生的外泌体可以和其他药物联合从而诱导乳腺癌小鼠产生抗肿瘤反应。

其次,外泌体可以和目前同样火热的mRNA技术相结合。外泌体中的mRNA可以避免血液中的核糖核酸酶的降解,也可以更好地保留并在身体的各个部位发挥作用。研究发现在乳腺癌、神经胶质瘤以及胰腺癌中由外泌体作为载体的mRNA治疗可以发挥出良好的治疗效果。

接着,外泌体可以用于阿尔兹海默症、帕金森等神经退行性疾病的治疗。由于血脑屏障的存在,很多药物无法进入到大脑中发挥作用,但是外泌体却可以进入大脑中,进而发挥作用。在猪模型中,间充质干细胞分泌的外泌体可对创伤性脑损伤进行修复;在小鼠模型中,经狂犬病病毒糖蛋白修饰的树突状细胞衍生的外泌体可以和其他药物联合治疗阿尔兹海默症;载有多巴胺的外泌体在静脉注射后进入大脑也可以有效地改善帕金森症症状。

最后则是外泌体在肿瘤免疫微环境中的作用。肿瘤免疫微环境中的抑制成分会降低免疫细胞的作用,一项临床试验证实通过诱导树突状细胞产生一种特定的外泌体,可以促进自然杀伤细胞的活性,在晚期非小细胞肺患者中可以诱导产生积极的抗肿瘤作用,接受治疗的22名患者中有7名患者的疾病稳定时间超过4个月。这些早期的临床数据为开发外泌体的癌症治疗剂提供了方向。

我们对外泌体的研究仍旧处于刚刚起步的阶段,关于外泌体仍旧有很多谜团等待解开,但这并不妨碍我们通过已有的发现将其应用到疾病诊断和治疗中。期待随着研究的进展,外泌体给我们带来更多的治疗惊喜。

作者:CellPlus

审校:Coco

封面来源:创客贴

参考资料(向下滑动查看)

[1] Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020 Feb 7;367(6478):eaau6977. doi: 10.1126/science.aau6977. PMID: 32029601; PMCID: PMC7717626.

编辑:小果果,转载请注明出处:https://www.cells88.com/cells/wmt/19597.html

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