外泌体"C位"当道--修复受损肌肤，医用价值潜力无限-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

前两天我们一起回顾了近10年诺贝尔生理学或科学奖，大家应该还记得在2013年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼及德国科学家托马斯·祖德霍夫，以表彰他们在细胞间囊泡运输调控机制领域作出的突出贡献。

诺奖的加持，使得外泌体研究的热度不断攀升，近两年，外泌体风头更是“一时无两”。曾经被认为只是“细胞垃圾箱”的微小“泡沫”，却逐渐被寄托成抗衰、护肤、对抗潜在疾病的关键手段。

拥有“通关金牌”的“信息使者”

Popular Science Of SC

作为细胞外囊泡的一种主要类型，外泌体（Exosome）是直径为30-150 纳米大小的膜结构，由天然的人类蛋白质和脂质组成。

大多数细胞都会分泌外泌体，因此外泌体存在于各种生物体液中——不仅能够渗透到组织，还能扩散到血液，甚至穿过血脑屏障。

通过其携带的蛋白质、核酸、脂质和代谢物等，外泌体不仅能够发挥细胞间的通讯功能，还可以参与免疫应答、病毒感染、代谢和心血管疾病、神经退行性疾病以及肿瘤生长发展等多种生理和病理过程。因此，外泌体具有多方面的临床应用前景——可以作为一种药物递送工具，或是一种疾病的治疗制剂，诊断疾病的一种新型生物标志物，或是用于再生医学相关的损伤修复及医美修护。

稳居C位--间充质干细胞外泌体

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几十年来，间充质干细胞 (MSCs) 凭借其分化能力、强大的免疫调节特性以及良好的培养和操作能力，在再生医学中引起了极大的关注。最近的研究表明，MSCs 的多效性与其分化能力无关，而是由可溶性旁分泌因子的分泌介导。外泌体，纳米级细胞外囊泡，是这些旁分泌介质之一。

MSC 衍生的外泌体可以被操纵和应用，以建立一种新的无细胞治疗方法，用于治疗多种疾病，包括心脏、肾脏、肝脏、免疫和神经系统疾病以及皮肤伤口愈合。

外泌体避免皮肤衰老损伤

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在临床上，干细胞外泌体主要治疗烧伤、烫伤、皮肤溃疡，再生健康皮肤；用在护肤方面，主要是对外伤受损、衰老、中毒皮肤进行修复，全面调理皮肤、改善肤质，令肌肤恢复年轻、健康的状态。

有研究表明，外泌体可以恢复老年人皮肤成纤维细胞的功能，经外泌体预处理的皮肤成纤维细胞能够抵抗UVB的光老化，并且不会过度表达基质降解酶MMP-1/3，相反，它们会像年轻的成纤维细胞一样高表达I型胶原。

胎盘干细胞外泌体

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当前的研究发现，胎盘间充质干细胞来源的外泌体具有多种有效的细胞因子、蛋白质和小分子核酸物质，可有效介导细胞增殖，凋亡和功能调节。一项来自第三军医大学学报的报道表明，胎盘间充质干细胞来源的外泌体促进高糖培养的成纤维细胞增殖、迁移，缓解细胞的氧化应激损伤和衰老状态。

从胎盘干细胞培养过程中提取出的干细胞外泌体，能在最大程度上保留干细胞外泌体的体外活性，能够促进皮肤相关的成纤维细胞、角质化细胞再生，同时分泌胶原蛋白、弹性纤维蛋白和基质成分，达到修复皮肤的功能。

外泌体修复皮肤损伤机制

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MSC-exo促进成纤维细胞增殖

在皮肤损伤后第 3 天后，成纤维细胞开始增殖产生细胞外基质（包括纤连蛋白，I 型和III 型胶原蛋白等）。同时，上皮细胞开始增殖并向受伤区域边缘迁移，加速伤口闭合，减少皮肤感染。因此，细胞增殖和皮肤再上皮化对皮肤再生至关重要。

图：MSC-exo促进皮肤损伤修复

研究表明，来自不同来源间充质干细胞的外泌体都可以促进皮肤细胞增殖，并加速上皮再生。脐带间充质干细胞外泌体（UCMSC-exo）可以通过上调N-cadherin，cyclin-1，PCNA，I 型胶原和 III 型胶原的基因表达，促进成纤维细胞增殖和胶原合成。体内实验也证明，脂肪间充质干细胞（ADSC-exo）可以归巢到皮肤切口部位并显着促进皮肤伤口愈合。

MSC-exo促进血管新生

血管再生是MSC-exo促进皮肤损伤修复的主要机制之一。血管再生（包括动脉、静脉以及毛细血管的再生），主要是通过促进平滑肌细胞和血管内皮细胞的增殖和迁移来修复损伤的血管完成的。

图：MSC-exo促进血管新生

MSC-exo富含多种与血管生成相关的蛋白和RNA（包括 mRNA和miRNA），MSC-exo可诱导许多营养因子的表达。Deregibus等人报道，内皮祖细胞衍生的微囊泡，通过与PI3K/AKT 和eNOS信号通路相关的mRNA 的水平转移来促进血管生成。

MSC-exo抑制瘢痕形成

严重的创伤和大面积烧伤通常会导致瘢痕形成。瘢痕形成不仅影响美观而且也妨碍皮肤功能。研究表明，MSC-exo能抑制瘢痕形成。UCMSC-exo在伤口愈合早期阶段能促进 I型和 III 型胶原的产生，加速伤口愈合。然而，在后期阶段，则可抑制胶原蛋白的表达，减少瘢痕的形成。

图：MSC-exo抑制瘢痕形成

MSC-exo对受损皮肤的免疫调节机制

炎症是机体对有害刺激作出的自我防御反应，从而恢复机体的稳态。在皮肤损伤24-36小时后，嗜中性粒细胞最初被募集到损伤部位。随后，嗜中性粒细胞通过吞噬作用消除外来颗粒，病原体或受损组织和细胞。在皮肤损伤48-72小时后，巨噬细胞被吸引到伤口部位，并继续发挥吞噬作用。因此，炎症反应是皮肤再生过程的重要步骤。

图：MSC-exo对受损皮肤的免疫调控

MSC-exo能促进受体巨噬细胞向抗炎M2表型的转换。伤口组织中的B细胞和T细胞在伤口愈合中起关键作用。活化的Treg细胞可通过减少IFN-γ的产生，促炎性M1表型巨噬细胞的积聚，从而促进伤口愈合。MSC-exo可以促进B细胞的活化，分化和增殖，抑制T细胞增殖；MSC-exo可将活化的T细胞转化为Treg细胞，从而发挥免疫抑制作用。

总体而言，MSC-exo可抑制炎症反应，但具体分子机制尚不清楚。炎症因子的调节在组织再生中起重要作用；而细胞因子的过量产生可能导致组织损伤。