外泌体改善衰老相关的高血压和动脉硬化的作用与机制

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室

外泌体具有调节高血压大鼠血压、改善血管内皮功能、减轻动脉血管病变的作用。

衰老是生命的自然规律,是指机体各器官的结构和生理功能随着年龄的增长而逐渐衰退的过程。

人类平均寿命在近几十年里有了显著的增长,至 21 世纪全球步入老龄化社会。随着老龄化程度不断加深,
与年龄相关的心血管疾病 (CVD) 的发病率、患病率及死亡率也逐年上升。

高血压和动脉硬化常常引起心、脑、肾等
重要靶器官的损害,严重威胁着人们的健康,同时也给国家带来了沉重的经济及社会负担。

外泌体改善衰老相关的高血压和动脉硬化的作用与机制

高血压是一种老年性疾病,是导致心脑血管疾病的主要危险因素,
是全球范围内的重大公共卫生问题。大动脉病变是近年来老年高血压研究的热点之一。动脉硬化不仅是衰老过程的一个重要标志,也是高血压大动脉病变的主要特征。在血管老化进程中,动脉血管壁自身的动态平衡被打破,主要表现在弹力纤维不断减少,胶原纤维不断沉积,引起血管重构,管壁僵硬,弹性下降。

高血压是一种多因素疾病 ,其发病机制复杂 ,涉及多种系统。研究认为高血压的病因主要是遗传和环境因素之间的相互作用导致生物通路发生改变。

高血压已经成为脑卒中 、心肌梗死 、心力衰竭和终末期肾病的主要危险因素 ,在全球范围内 ,25岁以上人群高血压的患病率高达40% ,其中有45%-50%死于心脏病和脑卒中,因此 ,高血压在世界范围内受到了广泛的关注。

在机体衰老过程中,高血压和动脉硬化常相伴发生,相互影响。很遗憾的是,目前上市的降压药物
主要通过持续降低外周血管阻力而控制血压,在特异性改善血管重构和硬化方面效果甚微。

间充质干细胞源性外泌体(mesenchymal stem
cell exosomes,MSC-Exo)是间充质干细胞在生理或病理状态下分泌的直径在40~100nm的同质性细胞外囊泡。

外泌体是直径30-150nm的由细胞内分泌到细胞外的纳米级别的细胞外囊泡(EVs),它具有磷脂双分子层结构,内含多种细胞特异的脂质、核酸及蛋白质等,主要参与细胞间通讯、免疫调节以及细胞信号通路调节等过程,因而外泌体具有低免疫原性、天然稳定性、长半衰期、高传递率等特点,可以作为药物的良好载体。

MSC-Exo含有大量且种类繁多的生物活性物质,其通过与靶细胞膜融合或者
内吞作用将生物活性物质转运至靶细胞,从而影响靶细胞的功能。MSC-Exo类似体内的信号载体储存池,发挥细胞间信息交换的作用。在心血管领域,MSC-Exo与急性心肌梗死(AMI)、高血压、心力衰竭和心肌病密切相关。

MSCs源性外泌体与心血管疾病

间充质干细胞(MSCs )是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞,可分泌多种调节血管生成、免疫应答的细胞因子和生长
因子来发挥其调节作用,并且能对心血管损伤起到
一定的修复作用。大量研究证实,干细胞释放的外泌体可以通过递送它们的内容物来调节靶细胞的功能。

MSCs 是强大的免疫调节剂,通过细胞
—细胞接触或分泌细胞因子调节参与同种异体反应
免疫细胞的多种功能。越来越多的研究表明,MSCs
可通过释放旁分泌因子(包括 TGFβ、IDO、PGE2 等)
来发挥其治疗作用,此外,MSCs 外泌体内容物亦发挥重要的调控作用。

研究的证据提示,
MSCs 源性的的外泌体在多种病理生理过程中发挥重要作用,其在调控心血管方面的功能同样值得我们关注。

MSCs 源性外泌体miRNAs 在治疗心血管疾病,骨损伤,神经病学,癌症和肾损伤中发挥一定的作用。近年来,MSCs 源性外泌
体 miRNAs 在调控血管内皮细胞(EC)、心肌细胞及平滑肌细胞(VSMCs)功能,参与心血管疾病的发生以及修复心血管损伤中的作用引起学者们的极大关注。

MSCs 源性外泌体通过调节血管内皮细胞功能参与血管损伤后修复

血管内皮细胞是血管表面的一层上皮细胞,对维持血管稳态具有至关重要的作
用。MSCs 来源的外泌体通过调节血管内皮细胞的功能,如增殖、迁移和细胞间黏附等细胞间相互作用,进而影响初始的血管网络形成。

MSCs 源的外泌体中富含 miR21 、miR-24、miR-34a、miR-1 26、miR-200b 以及 miR21 0 等 miRNAs,这部分外泌体源miRNAs通过调控血管内皮细胞的增殖和迁移来调节血管生成。

MSCs 源性外泌体调节心肌细胞功能参与损伤后修复

MSCs 来源的外泌体在不同的组织修复过程中逐渐显示出希望,包括减少心
肌缺血-再灌注引起的损伤。研究表明,MSCs 外泌体可以通过增加受体心肌细胞中miR-21 a-5p的水平,下调其下游靶基因促凋亡基因产物PDCD4、PTEN、Peli1和FasL的基因及蛋白表达,通过血管生成等的调节,进而抑制多种细胞死亡信号传导组分来减少细胞死亡以保护心脏。

另有研究证明,来源的外泌体miR-21可以穿梭至受体心肌细胞和血管内皮细胞,分别调节心肌细胞和EC的凋亡和血管生成,改善了心肌梗塞(MI)后的心脏功能。

MSCs源性外泌体调节VSMCs功能参与损伤后修复

VSMCs是构成血管中膜的主要细胞成分,可通过增殖、迁移及合成细胞外基质,
参与高血压、动脉粥样硬化、移植血管病、血管成形术后再狭窄和血管壁损伤后的修复等多种血管疾病的病理生理过程。

VSMCs 从收缩表型向成骨细胞样表型的转分
化是血管钙化过程中的关键病理过程。而血管钙化
是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管并发症、和慢性肾脏疾病中的常见病理生理现象。

研究揭示MSCs来源的外泌体 miR-1 25b 可靶向抑制 Myo1e 的表达,
抑制 VSMCs 增殖和迁移能力,从而抑制血管成形术后颈动脉内膜的增生,提示外泌体miR-1 25b是治疗血管疾病和动脉损伤的潜在靶点。

总之,外泌体是有多种细胞分泌的富含生物活性物质的纳米级囊泡,能够参与细胞间的信息传递,调节细胞的基因表达。在血管疾病领域,发挥着巨大的作用,能够参与血管再生与修复,与动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、主动脉夹层等疾病的发生和转归关系密切。外泌体具有相对固定的细胞靶向特性和更加明显的生物学活性,使其在疾病的诊断与治疗中具有巨大潜能。随着 MSCs 源性外泌体研究的逐步深入,
其在治疗心血管细胞损伤修复中的作用已得到众多
研究者的认可。多项研究表明 MSCs 源性外泌体通过调控 EC、心肌细胞和 VSMCs 的功能,在肾损伤、
心脏损伤、脑损伤等中发挥类似于MSCs促组织修复及再生的作用。

参考文献:
1.Sukhbir Kaur,Satya P. Singh,Abdel G. Elkahloun,等.CD47-dependent immunomodulatory and angiogenic activities of extracellular vesicles produced by T cells[J].Matrix Biology.2014.3749-59.DOI:10.1016/j.matbio.2014.05.007.
2.Eduard, Willms,Henrik J, Johansson,Imre, M?ger,等.Cells release subpopulations of exosomes with distinct molecular and biological properties.[J].Scientific reports.2016.22519.DOI:10.1038/srep22519.

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