外泌体在免疫系统中的重要作用

在我们的身体中，大约有60万亿个细胞通过互相交流和交换信息来维持我们的生命活动。其中，各种细胞通过释放出一种被称为外泌体、直径为30~150 nm的小型膜囊泡来传递信息，近年来引起了广泛的关注。

外泌体是被脂质双分子层膜包围的膜囊泡，在被称为多囊泡胞内体的细胞内囊泡中产生，多囊泡胞内体与细胞膜的融合后被释放到细胞外。

外泌体在免疫系统中的作用

外泌体中除了含有核内体来源蛋白（ESCRTs、TSG101等）、细胞内运输相关蛋白（Rab GTPase等）或细胞膜来源蛋白（CD63、CD81等）等分泌细胞来源蛋白外，还包含了分泌细胞的细胞膜和核内体膜来源的脂质（胆固醇、鞘磷脂等）。

多年来，外泌体一直被认为是将这些细胞内组分作为废物排出的一种机制，但近年的研究发现，外泌体是分泌细胞与靶细胞之间交换蛋白和脂质的重要媒介。免疫细胞来源的外泌体中含有抗原肽-MHC复合物和各种抗原，能够控制免疫细胞之间抗原信息的交换、免疫细胞的活化和抑制等多种免疫应答现象。

在癌症免疫治疗快速发展的时代，细胞释放小囊泡刺激免疫系统的应用受到了高度关注。

作为细胞衍生的纳米囊泡，外泌体因其免疫原性和分子转移功能在癌症免疫治疗中显示出巨大的前景。

最近发现外泌体上携带的“货物”随着技术进步的进步并在免疫反应的调节中发挥功能作用。

特别是，源自肿瘤细胞和免疫细胞的外泌体表现出独特的组成特征，直接参与抗癌免疫治疗。更重要的是，外泌体可以将它们的货物输送到靶细胞，从而影响靶细胞的表型和免疫调节功能。

过去十年积累的证据进一步表明，外泌体可以参与促进癌症发展和治疗效果的多种细胞过程，显示出促进和抑制癌症的双重特性。

外泌体在癌症免疫治疗领域的潜力巨大，外泌体可能成为最有效的癌症疫苗，以及靶向抗原/药物载体。了解外泌体如何用于免疫治疗对于控制癌症进展很重要；此外，外泌体对诊断和新治疗策略的开发具有重要意义。

研究还发现，外泌体内存在分泌细胞来源的mRNA和miRNA，能够参与细胞间遗传信息的传递与控制。在本文中，我们主要阐述外泌体在免疫系统中的作用，以及至今的研究发现和未来的研究前景。

免疫系统中外泌体的组成分子

树突状细胞是免疫系统中分泌外泌体最活跃的细胞。树突状细胞是抗原提呈细胞的一种，能通过吞噬入侵体内的细菌等异物，在切断抗原肽后，与 MHCⅡ类分子结合并提呈在细胞表面来激活T细胞。

此外，细胞内的抗原肽利用MHCⅠ类分子提呈，树突状细胞分泌的外泌体携带MHCⅠ类和Ⅱ类分子，它们分别与抗原特异性CD8+ 细胞杀伤性T细胞、CD4+ 辅助T细胞的T细胞受体结合，在远离树突状细胞处也可以激活T细胞。

然而，由于激活T细胞的重要共刺激分子在外泌体表面的表达量比在树突状细胞表面的表达量低，因此，与树突状细胞直接激活T细胞的情况相比，外泌体的激活能力要低5~10%。外泌体不仅能通过运输抗原肽-MHC复合物来实现直接的抗原提呈作用，还可通过渗入其他抗原提呈细胞，将抗原传递给细胞内的MHC分子，间接促进抗原提呈作用）。

外泌体除了含有抗原肽-MHC复合物外，还含有各种分泌细胞来源的抗原，可运输至抗原提呈细胞。

例如，在癌细胞来源的外泌体中含有癌细胞来源的各种蛋白质，它们被树突状细胞摄入后，通过抗原蛋白的分解和MHCⅠ类分子的交叉呈递，激活具有癌细胞特异性的细胞杀伤性T细胞）。

通过利用这个机制，可以开发癌细胞来源的外泌体抗肿瘤免疫疗法。巨噬细胞等吞噬细胞来源的外泌体中含有吞噬的细菌来源的抗原，通过外泌体将这些抗原转移到抗原提呈能力更强的树突状细胞中，可促进T细胞的有效激活）。有望利用这个机制，开发有效的疫苗。

间充质干细胞是一种具有高度自我更新能力与多向分化潜能的多能干细胞，目前已应用于临床治疗自身免疫性疾病、心肌损伤性疾病、神经损伤性疾病等，然而其治疗机制尚不明确。

现已明确，hUC–MSCs具有免疫调节功能，可以抑制T、B、NK等细胞的增殖，调节Treg/Th17，1型和2型巨噬细胞等的平衡。

既往的研究也发现，这种调节作用可由细胞、细胞直接接触或间接通过释放免疫抑制因子所介导，如TGF–β1、PGE2、IDO、IL–10等。

近年研究发现MSCs分泌的外泌体亦参与细胞间的信息交流，可能是其发挥治疗作用的重要机制之一，也已证实MSCs分泌的外泌体能够有效减少心肌损伤范围、保护急性肾小管损伤、促进神经再生、减轻肺肝等器官损伤。

MSCs具有强大的免疫调节功能，其高表达IL–17受体，并通过分泌大量的细胞因子调节Treg和Th17细胞的增殖和分化。

给小鼠输注BM–MSCs可抑制Th17细胞的激活和迁徙，有效抑制Th17细胞分泌的细胞因子IL–17和IL–22的产生，促进Th17细胞向IL–10＋FoxP3＋ Treg细胞分化。

研究发现脂肪来源的MSCs的外泌体能够调节T细胞的数量及功能。我们的结果也提示，hUC–MSCs分泌的exosomes可在体外明显抑制CD4＋T和CD8＋T细胞增殖。

提示，hUC–MSCs分泌的外泌体可介导细胞的免疫抑制作用。进一步分析MSCs分泌的外泌体对T细胞亚群分化的影响，结果发现，MSCs分泌的外泌体可明显诱导CD4＋CD25＋FoxP3＋Treg细胞比例的升高，这可能与外泌体上调Treg细胞分化的关键细胞因子TGF–β1的水平有关。

既往研究已发现MSCs及MSCs分泌的外泌体均可抑制淋巴细胞产生和分泌的促炎细胞因子，实验结果也证实hUC–MSCs分泌的外泌体能抑制PBMC其产生IFN–γ、IL–6、TNF–α，并且外泌体的抑制作用更加明显。

提示hUC–MSCs分泌的外泌体有望在炎症、自身免疫异常疾病治疗中发挥治疗作用。

越来越多的发现也逐步认识到，MSCs分泌的外泌体可能是MSCs发挥治疗作用的重要机制之一，它可以通过与靶细胞的胞膜直接融合，释放mRNA、miRNA进入细胞质，或是通过内吞作用被靶细胞摄取以及识别细胞表面的特异性受体等方式调节疾病异常微环境，逆转疾病的发生发展。这些发挥特定作用的分子及其在MSC分泌的外泌体免疫调节中的作用尚需进一步鉴定和研究。