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【Cell子刊】CAR-T细胞疗法发展的关键一步!发现增强T细胞杀伤的“超级充电器”

【Cell子刊】CAR-T细胞疗法发展的关键一步!发现增强T细胞杀伤的“超级充电器”

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作者:Liz Zee

导读:近年来,CAR-T细胞(嵌合性抗原受体T淋巴细胞)作为“活的药物”在血液肿瘤和大肠癌等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,成为肿瘤治疗新的发展方向,得到了医学界广泛的认可。任何一项新的治疗手段从实验室到临床应用都需要一个不断完善的过程,纵观免疫细胞治疗技术的发展历程,CAR-T细胞治疗技术同样如此,虽然它在血液系统恶性肿瘤的报道显示出前所未有的疗效,但目前CAR-T细胞疗法尚存在体内存续时间短、复发率高、对实体肿瘤疗效不佳的缺陷。

CAR-T细胞疗法就是通过基因工程技术,将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,即CAR-T细胞,利用其“定位导航装置”CAR,专门识别体内肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量的多种效应因子,高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

近日,耶鲁大学的科学家们发现了一种“超级强化”T细胞的方法,这一发现不仅可以提高基于细胞的癌症免疫疗法的有效性,而且还可以增加其可治疗的癌症种类

CAR-T细胞介导的肿瘤免疫治疗是癌症治疗的一种革命性手段。但抗原的丢失、恶劣的肿瘤微环境、T细胞代谢异常、免疫逃逸、T细胞的持久性不够等因素都会导致CAR-T治疗的失败。因此,进一步提高CAR-T细胞治疗肿瘤的效果是非常重要的一步,也是亟待攻克的难题。找到正确的分子靶点来设计T细胞,使其达到预期的功能,对于以T细胞为中心的治疗具有广泛的意义。

昨日(3月10日),耶鲁大学医学院的陈斯迪(Sidi Chen)团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇研究,题为“A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy”。

【Cell子刊】CAR-T细胞疗法发展的关键一步!发现增强T细胞杀伤的“超级充电器”

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.009

在这项研究中,研究人员开发了一种基于“dead-guide”RNA (dgRNA)-CRISPR的全基因组激活筛选平台,并利用该平台在小鼠原代CD8 T细胞中实现了全基因组筛选,最终找到了Prodh2等多个新靶点。这项研究可以推动CAR-T细胞疗法的进步。

在过去十年中,FDA(美国食品和药物管理局)已经批准了六种CAR-T细胞疗法来治疗B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。但是,这种疗法尽管取得了早期的成功,但随着时间的推移,治疗的有效性往往会降低,这就促使研究人员去寻找能够增强T细胞功能的方法。此外,目前还没有批准CAR-T细胞疗法治疗实体瘤。

在这项新研究中,耶鲁大学遗传学副教授、该论文的资深作者陈斯迪(Sidi Chen)的实验室团队设计了一种巧妙的方法,可以有效地扫描CD8 T细胞的基因组,以寻找可能增强细胞攻击癌细胞能力的特定基因

陈教授说,“我们开发了一种新型的全基因组功能筛选技术,以找到一种分子酶,这种分子酶的作用类似于“油门”,可以增加T细胞的代谢活性。”

他们发现,在用于研究三种不同类型癌症(包括实体瘤乳腺癌)的小鼠模型中,有几个基因的活性水平很高,其中包括PRODH2(一种参与细胞代谢的基因),刺激了CAR-T细胞活性的增加。

【Cell子刊】CAR-T细胞疗法发展的关键一步!发现增强T细胞杀伤的“超级充电器”

PRODH2是脯氨酸脱氢酶,是脯氨酸代谢通路的关键酶,而且特异的在线粒体中表达。通过直接在CAR-T细胞中过表达PRODH2可以重编程T细胞的脯氨酸代谢通路,增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力。三种不同类型癌症的小鼠模型都证实了过表达PRODH2可以增强CAR-T细胞杀伤肿瘤的能力。转录组、代谢组、免疫标志物的分析等实验进一步验证了PRODH2通过重编程脯氨酸代谢途径促进了线粒体的增生,提高了氧化磷酸化的水平,同时降低了糖酵解水平,为CAR-T细胞提供了更多的能量。此外,当肿瘤细胞被PRODH2-CAR-T细胞清除之后会逐渐向记忆T细胞转化,这有利于CAR-T细胞的持久性,提高抗肿瘤的治疗效果。

研究人员表明,实验结果证明了产出代谢旺盛的(hyper-metabolic)CAR-T细胞是有可能的,其性能优于现有的细胞疗法。

陈教授说,利用这些新发现,未来的研究可以在临床上测试新发现的代谢旺盛的CAR-T细胞类型,识别其他T细胞“超级充电器”,并将基于细胞的免疫疗法扩展至不同的癌症类型,特别是实体瘤。

参考资料:

https://news.yale.edu/2022/03/10/yale-scientists-supercharge-cancer-fighting-t-cells

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/10157.html

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