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溶瘤病毒,为什么可以杀死癌细胞?

溶瘤病毒的肿瘤直接杀伤作用

病毒直接感染宿主细胞导致死亡是溶瘤病毒抗癌的主要机制之一,即直接发挥溶瘤活性。对病毒进行改造可以让病毒特异性地进入癌细胞内,导致细胞裂解,进而杀死癌细胞。

溶瘤病毒,为什么可以杀死癌细胞?

溶瘤病毒在癌细胞中选择性复制,从而发挥直接杀伤作用,导致癌细胞裂解.参考资料:The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy

其中重要的一点是识别哪些细胞是正常细胞、哪些细胞是癌细胞,这样就可以让溶瘤病毒发挥癌细胞的特异性杀伤作用。而关键的一点就是当溶瘤病毒引发癌细胞裂解后产生的免疫反应——这就是溶瘤病毒的另一大特性,即间接的抗肿瘤作用,激活免疫。

溶瘤病毒的免疫激活抗癌作用

溶瘤病毒之所以可以发挥出良好的抗肿瘤作用,其中大部分原因是其可以激活人体自身的免疫系统发挥抗肿瘤效果,其中主要包括诱导产生全身性的抗肿瘤反应以及改变肿瘤微环境。

诱导全身性抗肿瘤反应

在溶瘤病毒进入癌细胞中时,会诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡,癌细胞死亡裂解后就会释放出自身的相关抗原,会直接刺激多种免疫细胞发挥作用:

T细胞:溶瘤病毒可以释放细胞因子如I型干扰素n、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素12 (IL12)、细胞DAMPs、和病毒病原体相关分子模式(PAMPs) 会促进抗原提呈细胞(APCs)的成熟,从而激活抗原和/或病毒特异性CD8+ T细胞反应。一旦激活,幼稚的CD8+ T细胞会产生细胞毒性效应T细胞并转移到肿瘤部位,介导抗肿瘤免疫;

NK细胞和巨噬细胞:溶瘤病毒会直接或间接激活自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞。活化的细胞毒性NK细胞通过释放细胞溶解成分,并促进细胞表达IFN-γ和TNFα。这些细胞因子使支持肿瘤的M2巨噬细胞向促炎的M1表型转化同时招募更多的免疫细胞进入呈现抗原的肿瘤微环境(TME)中,进而进一步激活免疫,并释放出更多的细胞因子,不断增强先天抗肿瘤免疫作用。

DC细胞:在识别出溶瘤病毒感染后,树突状细胞(DC)也会被激活并转变为成熟状态。通过分泌细胞因子和趋化因子,树突状细胞可以进一步诱导先天免疫出现反应。活化的树突状细胞能启动抗原特异性的T细胞,通过在MHC分子上呈递病毒抗原来诱导适应性免疫,并与共刺激分子和炎症细胞因子一起发挥重要作用,从而克服肿瘤相关的免疫抑制,促使免疫细胞发挥出更强大的肿瘤杀伤作用。

溶瘤病毒,为什么可以杀死癌细胞?

溶瘤病毒进入到人体的免疫环境中可以诱导产生全身性的免疫反应.图片来源:The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy

改变肿瘤微环境“由冷到热”

肿瘤微环境(TME)是实体肿瘤发生发展中一个重要的帮手,根据肿瘤组织中的细胞因子和免疫细胞水平我们可以将肿瘤微环境区分为“冷”和“热”;在冷肿瘤微环境中免疫细胞的浸润更少、细胞因子水平更低,患者的预后更差;而热肿瘤微环境患者的预后则可以得到有效提升。

已有的研究显示,溶瘤病毒治疗可以瓦解冷肿瘤微环境,促使其转变为热肿瘤微环境。溶瘤病毒不会受到TME的限制,这样当其进入并杀死癌细胞后,可以促使免疫抑制减弱,而且癌细胞死亡后释放的相关抗原可以进一步招募免疫细胞到肿瘤部位,最终使肿瘤微环境从“冷”变“暖”,从而促进免疫细胞浸润,提升治疗效果。

溶瘤病毒,为什么可以杀死癌细胞?

溶瘤病毒可以将肿瘤免疫微环境从“冷”重塑为“热”,从而促使免疫细胞发挥更好的治疗效果.参考资料:The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy

由此,我们可以看到溶瘤病毒不仅可以直接针对癌细胞发挥作用,还可以解除免疫微环境的抑制作用,这将给免疫治疗带来更多可能性。这些特性使得溶瘤病毒具备和其他免疫疗法一样,具备和其他药物联合使用提升治疗效果的潜力。那么接下来,就让我们一起看看溶瘤病毒联合疗法在临床上的实际应用情况。

作者:CellPlus

参考资料

[1] Ma R, Li Z, Chiocca EA, et al. The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy. Trends Cancer. 2022 Nov 17:S2405-8033(22)00223-0. doi: 10.1016/j.trecan.2022.10.003. Epub ahead of print. PMID: 36402738.

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