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外泌体是针灸信息传递的重要新途径

 

作为对体表的物理刺激,针灸信息从穴位通过经络传递到靶器官的过程是复杂的,而网络调节是针灸最基本的模式。外泌体是各类细胞形成的膜泡,通过一系列调控分泌到细胞外基质。

 

我们推测外泌体及其载体作为神经元、内分泌细胞和免疫细胞之间通讯的重要载体,可能在针灸信息传递过程中发挥重要作用。穴位区外泌体是物理信息向化学信息转化的重要交互形式。循环外泌体是针灸的重要递送手段,在网络调节中发挥重要作用。外泌体的结构和信息分子是针灸效应的重要物质基础。通过实验研究发现,针灸可以调节外泌体的释放,可能与针灸效果有一定的关系。因此,外泌体可能在针灸信息传递过程中发挥重要作用,是针灸信息传递的重要新途径。

 

天津中医药大学针灸推拿学院、国家中医针灸临床研究中心的研究人员Ning-Cen Li、Ming-Yue Li等2020年8月在《世界中医药杂志》(英文版)发表了题为Exosome is an important novel way of acupuncture information transmission的文章,揭示了外泌体是针灸信息传递的重要新途径。

 

外泌体是针灸信息传递的重要新途径

 

针灸的启动过程可分为“感觉”、“传递”和“效果”三个部分。以往的研究主要集中在针灸感觉与疗效之间的相关性,即“气致”和“有效”之间。然而,从“感觉”到“效果”的“传递”过程是复杂的。
根据中医的理论,它主要是通过经络和经络进行的。基于神经生物学的观点,现代研究取得了一些成果,但其他的传导通路尚未得到进一步研究。针灸物理信息是如何转化为生物信息的,目前还没有解释清楚。
中国郭毅(音译)教授团队专注于针灸信息传递的复杂过程,该过程被认为与神经-内分泌-免疫(NEI)网络密切相关。团队最新研究发现,外泌体载体中含有神经递质、激素、细胞因子等多种信号分子。它们是连接NEI网络之间关系的载体,在针灸信息传递中发挥着重要作用。
外泌体是由多泡体释放的一种直径约30-200 nm的膜状囊泡。2013年,因其在细胞间运输中的重要作用而获得诺贝尔生理学或医学奖。它可以参与许多神经、内分泌和免疫过程,例如器官和生殖发育、抗原呈递、免疫反应、神经元通讯、衰老控制和细胞增殖。
外泌体是磷脂双层结构,含有来自源细胞的分子,包括蛋白质、核酸和脂质。外泌体的形成及其对靶细胞的作用如下:(1)外泌体上的配体与受体细胞膜上的受体结合;(2) 外泌体将配体转移到受体细胞;(3) 外泌体本身与细胞质膜融合,将“货物”释放到靶细胞中;(4)内吞作用。
外泌体在细胞间转运过程中具有诸多优势:
(1)来自不同细胞的外泌体功能不同,携带多种物质。它们可以携带和传递多种生物分子(蛋白质、核酸、脂质等),实现信息交换(多样性)。
(2)体外外泌体具有包裹细胞膜的磷脂双层结构,使外泌体在长距离运输过程中转运的物质不像激素那样容易降解,半衰期更长(稳定)。
(3)外泌体是纳米级囊泡,能有效穿过血脑屏障,不会引起免疫和炎症反应(穿透性和安全性)。
(4) 由于膜表面的特异性整合素,外泌体具有器官特异性分布(靶向性)的特点。
结合外泌体的特点,研究人员推测外泌体也可能在针灸信息的传递中发挥关键作用,是针灸信息传递的重要载体。针灸后,相关细胞激活并释放外泌体。穴位中的外泌体将针灸的物理信息转化为化学信息,激活最初的穴位小网络,将信息上传到大脑中枢进行整合,进一步激活NEI网络。然后,循环外泌体靶点通过体液和神经调节将信息传递到病变区域,从而发挥针灸作用。
以外泌体为突破口,通过外泌体及其载体物质的人工干预方法,研究针灸信息传递机制,进一步调控针灸效果,促进临床疗效最大化,提高针灸应用水平和艾灸,实现疾病的靶向治疗,为中医药转化医学提供新的思路和途径,具有广阔的应用前景。
穴位区外泌体是针灸物理信息转化为化学信息的重要交互形式
梳理和分析目前国内外有关穴位启动的研究,发现相关因素可能与外泌体有关。团队进一步开展实验研究,发现穴位区外泌体可能参与了穴位启动,调节穴位区外泌体可显着影响针刺效果。初步证实,阻断穴位局部外泌体后,针刺镇痛效果明显下降。
针灸会导致组织的缠绕、牵拉,甚至使穴位发生断裂,从而导致局部炎症反应。损伤相关分子模式激活局部细胞功能,外泌体释放可能是针灸将物理信息转化为化学信息的关键环节。
穴位是脏腑与体表信息交互的重要通道。天津中医药大学郭毅教授团队提出,它是针灸信息的传感器和放大器。针灸作用于穴位,首先激活穴位的小网络。针灸信息通过级联放大,激活NEI网络,进一步通过多层次、多系统向靶器官输出效果信息,最终作用于疾病网络,产生针灸效果。实现穴位网络、NEI网络、靶器官病理网络的“三网联动”,穴位是针灸网络过程中的“信号源”。
针灸是一种微创物理刺激。在针刺过程中,亚穴结缔组织网络支架的牵拉和挤压是由于针体和结缔组织的缠绕而引起的。例如,当在穴位区域组织中观察到以针为中心的螺旋图案时,可以释放损伤相关分子图案(DAMPs),并且针刺后穴位内的肌肉组织有肌纤维缠绕、牵拉、DAMPs可激活穴位局部细胞功能,释放外泌体。
化学物质直接或通过外泌体作用于与神经末梢相关的受体或离子通道刺激神经,针灸的物理刺激可转化为化学信息。研究发现,在没有致病性疾病的情况下,局部组织损伤可导致外泌体相关DAMPs的上调,这些分子在通过外泌体循环进一步到达身体各个组织方面发挥着重要作用。例如,来自皮肤角质形成细胞的外泌体含有热休克蛋白,这是一种损伤因子,当神经元受损时具有保护作用。
早期以电针治疗佐剂性关节炎大鼠为效果平台。通过将外泌体拮抗剂——GW4869注射入穴位,发现调节穴位中的外泌体可以影响针刺效果。初步证实,阻断穴位局部外泌体后,针刺镇痛作用明显减弱,表明穴位局部外泌体可能参与了针刺穴位作用的启动过程。
针灸可以激活穴位肥大细胞脱颗粒,通过外泌体转运多种化学物质,进而作用于其他细胞和组织
在针灸治疗中,穴位特异性被认为是潜在的取穴原则。根据中医理论,刺激穴位可以引起功能反应,从而达到治疗疾病的目的。外泌体的形状和大小没有特异性。它们是在透射电子显微镜下测量 40-200 nm 的杯形结构。
外泌体由内体系统形成,具有细胞膜结构。不同细胞分泌外泌体的功能是由于外泌体所携带的物质不同,包括DNA、RNA、蛋白质、脂质等,这也为外泌体参与穴位特异性提供了理论依据。
就肥大细胞而言,肥大细胞是存在于人体内的细胞,其化合物比其他类似的功能细胞更多。肥大细胞是研究细胞功能、经络反应和针灸作用最深刻的功能细胞之一。一些研究人员利用组织形态学、细胞生物学、分子生物学等技术,研究了穴位区肥大细胞的脱颗粒和穴位特异性。结果表明,与非穴位区域相比,穴位组织中肥大细胞密度较高,具有明显的穴位特异性分布。肥大细胞的脱颗粒是穴位的信号之一。
2019年的一项新研究表明,肥大细胞衍生的外泌体(Mc-exo)含有多达1988个蛋白质、397个lncRNA和272个microRNA,其携带的信息的多样性为阐明Mc-exo的功能奠定了生物学基础。[14]结合肥大细胞的结构和功能,我们首次提出了Mc-exo在针灸穴位启动和传导中的重要作用——针灸可以引起肥大细胞富集,促进局部穴位脱颗粒。
许多化学物质以微泡或外泌体的形式释放,在其他细胞和组织中发挥相应的作用。肥大细胞和神经末梢之间存在“突触连接”,为外泌体相互作用提供了解剖学基础。发现MC-exo可以介导B淋巴细胞和T淋巴细胞的活化并激活免疫调节。它还可以激活感觉神经末梢的TRPV受体,启动神经调节,使针灸效果在穴位上不断放大。
针灸通过穴位感受器激活局部神经纤维,启动神经调节。外泌体是细胞与感觉神经末梢之间重要的交流方式

确切地说,外泌体的作用途径与膜电位没有直接关系,也就是说,外泌体的释放不会直接引起神经动作电位。外泌体作为一种新的细胞间信息传递方式,是细胞与感觉神经末梢进行通讯的重要方式。具有突触前神经递质的外泌体的释放可以增强突触后动作电位和突触连接强度。

 

针灸后,局部神经纤维被感受器激活,然后,更多的神经纤维被局部轴突反射激活。神经元突触激发可以释放外泌体,外泌体被其他指定的神经元接收,实现神经细胞之间的信息交流和传递,启动神经调节。

 

周围神经纤维还可表达P物质和降钙素基因相关肽,作用于局部血管,进一步增加血流量,渗出血浆,使肥大细胞聚集和脱粒,释放含有类胰蛋白酶等致痛和致敏物质的外泌体、5-HT、HA等,共同完成穴位局部组织化学反应过程。

 

综上所述,针灸可以引起穴位局部微环境的改变,包括细胞功能的激活、化学物质的释放、传入神经的兴奋等。这些因素之间的相互作用可能通过外泌体来实现,它们共同构成了穴位局部针刺效应信息启动的重要生物学基础。

 

循环外泌体是针灸发挥网络调节作用的重要转运方式

 

神经-内分泌-免疫网络是人体维持体内平衡的生物学基础,是针灸网络调控的重要环节

现代研究表明,有机体是由众多网络相互作用形成的复杂系统。神经、内分泌、免疫三个系统之间有一个网络“通用语言”,紧密相连。三者之间的联系是两者之间的双向调节,而一个系统的任何变化都会直接或间接地影响其他系统,从而形成人体稳定的调节系统“NEI网络”。

 

世界最具影响力的医疗机构之一、代表世界最强医疗标准的梅奥诊所的一项研究指出,针灸的复杂机制不能用单一机制来解释。针灸治疗疾病是通过刺激身体的整体网络调节来实现的。

 

从穴位刺激到身体效应,不是简单的直接线性连接,而是由体内复杂的网络调节系统,即NEI网络介导。大量的实验研究表明,针灸效果与三个系统密切相关;

 

郭毅教授团队前期以肥大细胞为研究突破口,发现不仅肥大细胞与针灸效果的产生有关,而且肥大细胞脱颗粒可进一步激活神经、内分泌、免疫网络,从而至于级联放大发挥针灸效果。

 

进一步研究发现,针刺足三里(ST36)不仅能提高大鼠的免疫和体液功能,还能增加P物质和血管活性肠肽等神经递质。NEI网络的一些常见介质,如白细胞介素6(IL-6)、IL-6R、内啡肽、皮质类固醇释放激素、肾上腺皮质激素和皮质酮,被发现参与电针治疗中的调节。衰老大鼠模型。然而,这些研究大多仅以“通用语言”中的一些指标作为观察对象,缺乏对NEI网络的整体把握和系统研究,还存在一些不足。

作为神经、内分泌和免疫细胞之间细胞间通讯的重要载体,循环外泌体是针灸发挥网络调节作用的重要转运方式

循环外泌体及其载体是NEI等细胞间通讯的重要载体。它们可以参与神经系统发育和功能的各个方面,并通过细胞间物质的运输和交换进一步调节内分泌和免疫反应。如电针曲池(LI11)和足三里(ST36)穴可促进大鼠缺血侧运动皮层M2小胶质细胞分泌外泌体,起到神经保护作用,改善运动功能。

 

电针可改变2型糖尿病小鼠血浆外泌体circRNA表达谱,并通过代谢、细胞生长、发育等功能发挥干预作用。电针可上调血清外泌体miR-181的表达,增加肾血流量。有学者认为外泌体可能与经络活动有关,中医脏腑学说或可预测外泌体的行进路线。

 

我们发现电针可以促进正常大鼠血清外泌体的释放。在一定范围内,外泌体的表达会随着针刺次数的增加而增加。对于佐剂性关节炎大鼠,电针可以在早期抑制促炎循环外泌体,在后期释放抗炎外泌体,从而起到镇痛和抗炎作用。

 

此外,通过腹腔注射正常大鼠循环外泌体、针刺正常/模型大鼠循环外泌体和外泌体拮抗剂GW4869,发现在注射针刺正常大鼠后第1天,大鼠的痛阈明显增加,作为镇痛剂。模拟针灸效果。

 

针灸模型大鼠循环外泌体注射后第 3 天出现类似效果。但未针刺正常大鼠循环外泌体注射对镇痛作用无影响,注射拮抗剂后针刺镇痛作用明显减弱。NEI系统是一个相互联系的整体,针灸的整体调节作用就是通过这个网络来实现的。外泌体是针灸网络调控的重要转运方式。

 

外泌体结构和携带信息分子是针灸靶向作用的重要物质基础

针刺经络腧穴具有将药物引导至病灶部位的特点

 

“气至病处”又称“行气”。是指医者得气后,采用一定的手法,使针感沿经络传递到患处的现象。气至针底为起点,气至病处为终点。所谓“气”,是指针刺后的酸、麻、重、胀的感觉,即针刺感,“针感”。针灸的治疗效果与感觉神经传递的程度密切相关。古代医家将刺激感音、行气作为提高针灸治疗效果的积极手段。

 

现代研究发现,针灸可以引导肿瘤化疗药物向病灶聚集。例如,电针包围乳腺癌小鼠后,肿瘤体内的紫杉醇浓度显着升高并诱导肿瘤细胞凋亡,这可能是通过调节肿瘤微血管和微环境,促进肿瘤局部药物浓度来实现的。

 

针刺“肺舒”(BL13)和“灵台”(DU10)可影响肺癌小鼠组织中紫杉醇的分布和代谢,靶向肺的药物含量增加,而脾肾药物含量降低,提示“针药合用”可以延长药物在组织中的停留时间,发挥协同作用。针刺经络及与脏腑有关的腧穴,可引起感觉经络传导至病灶,进一步提高疗效。

外泌体的结构和表面特异性蛋白是其靶向的重要物质基础

 

外泌体作为一种新的细胞间通讯方式,已被用作递送介质,将各种有效的生物活性物质递送至受体细胞。根据 Vesiclepedia 数据库(http://www.microvesicles.org)的最新统计,外泌体中已鉴定出 349,988 种蛋白质、27,646 种 mRNA、10,520 种 microRNA、639 种脂质,为外泌体鉴定提供了依据。

 

用于外泌体的多种生物活性。目前药物转运载体存在转运时间短、稳定性差、易被人体清除、靶向性低等问题。但是,外泌体是从机体自身的细胞中释放出来的,可以显着降低免疫原性和毒性,提高生物相容性。表面的特异性整合素使外泌体优先与靶器官或组织中的细胞融合,从而实现疾病的靶向治疗。一些研究人员将疏水性姜黄素附着在外泌体的外膜上,并在给药前用姜黄素浓缩外泌体。发现姜黄素的药物浓度和给药效率可以大大提高。

 

研究发现,外泌体上的整合素、细胞外基质(ECM)蛋白、凝集素、蛋白聚糖和糖脂在靶向特定受体细胞的过程中发挥着重要作用。例如,表达ITGα6β4和α6β1的外泌体可能导致肺转移,而表达ITGαVβ5的外泌体会导致肝转移。

 

当外泌体被 αVβ5 导向肝脏时,它们也会引起损伤相关因子 S100 蛋白的合成,从而促进炎症和细胞迁移。拮抗ITGα6β4和αVβ5后,靶细胞对外泌体的吸收减少,癌细胞转移至肺和肝的概率也降低。进一步将肺癌外泌体注射到经过预处理的小鼠体内可能会导致骨转移肿瘤细胞返回肺。

 

有研究人员进一步给小鼠静脉注射 125I 荧光标记的 B16BL6 外泌体,发现它们广泛集中在肝脏中并随时间增加,在 30 min 时达到峰值。其他学者发现乳腺癌细胞 MDA -MB-231 衍生的外泌体 (231-exo) 优先位于肺中,这是由肺上皮细胞和 231-exo 表面整合素 ITGβ4 之间的高结合亲和力介导的。

 

外泌体可能是针刺靶向作用的重要物质基础

 

研究发现,不同细胞分泌的不同类型整合素可以靶向不同的器官,外泌体还可以通过影响特定器官的转移前微环境来改变其选择性。例如,肿瘤来源的外泌体可以携带转化生长因子-β、caveolin-1、HIF1a、b-catenin等细胞因子,提高受体细胞的侵袭转移能力,分化成纤维细胞和间充质细胞,重塑细胞外基质,诱导上皮间质转化和血管生成,改变局部微环境加速肿瘤生长和转移。肿瘤来源的外泌体上的整合素优先被器官附近的细胞吸收。

 

郭毅教授团队以针灸治疗佐剂性关节炎大鼠为研究平台,利用小动物活体成像技术发现,针刺生物质不仅进入血液循环,还进入脑脊液循环,并通过血液到达大脑——脑筋急转弯,但路不清晰。

 

据推测,这可能是通过携带通过血脑屏障的外泌体来实现的。我们采用无标记定量方法分析电针治疗佐剂性关节炎大鼠血清外泌体中的蛋白质类型和含量。发现这些蛋白质在血浆、炎性细胞、滑液、脑脊液、腺体组织和肌肉中的表达增加。病变中表达的增加可能与外泌体的靶向特性有关,提示外泌体可以改变关节的局部微环境。针对局部病灶的需要,针灸的有效成分可以有针对性地移动,即“气到病处”。

外泌体及其载体是重要的物质基础,可能在针灸多通道网络调控过程中发挥关键作用。针刺后,局部纤维组织受伤、断裂、损伤;DAMPs被释放,进一步激活相应的细胞,释放外泌体,激活最初的小穴位网络。化学物质直接或通过外泌体被运送到神经末梢突触的相关受体或离子通道,从而使神经兴奋。针灸信息上传到中枢神经系统,通过脊髓整合,向下调节重要器官或组织,激活NEI网络。外泌体通过调节体液和神经,进一步将信息靶向病变部位,从而发挥针灸作用。外泌体及其转运蛋白作为神经细胞、内分泌细胞和免疫细胞之间通讯的重要载体,可能是针刺信号向病变部位的信号发起、传导和靶向的复杂网络过程的关键物质基础。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/8812.html

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