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CAR-T细胞疗法新突破:多个红斑狼疮患者实现无治疗缓解长达17个月

CAR-T细胞疗法新突破:多个红斑狼疮患者实现无治疗缓解长达17个月

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什么是系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病,早期、轻型和不典型的病例日渐增多。

系统性红斑狼疮发病病因本病病因至今尚未肯定,大量研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素与本病的发病有关。在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下,导致T淋巴细胞减少、T抑制细胞功能降低、B细胞过度增生,产生大量的自身抗体,并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物,沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位。在补体的参与下,引起急慢性炎症及组织坏死(如狼疮肾炎),或抗体直接与组织细胞抗原作用,引起细胞破坏(如红细胞、淋巴细胞及血小板壁的特异性抗原与相应的自身抗体结合,分别引起溶血性贫血、淋巴细胞减少症和血小板减少症),从而导致机体的多系统损害。

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系统性红斑狼疮的传统治疗方式

系统性红斑狼疮的一般治疗包括心理及精神支持、避免日晒或紫外线照射、预防和治疗感染或其他合并症及依据病情选用适当的锻炼方式。

药物治疗包括:(1)非甾体类抗炎药(NSAIDS),适用于有低热、关节症状、皮疹和心包及胸膜炎的患者,有血液系统病变者慎用;(2)抗疟药氯喹或羟基氯喹,对皮疹、低热、关节炎、轻度胸膜炎和心包炎、轻度贫血和血白细胞计数减少及合并干燥综合症者有效,有眼炎者慎用。长期应用对减少激素剂量,维持病情缓解有帮助。主要不良反应为心脏传导障碍和视网膜色素沉着,应定期行心电图和眼科检查;(3)糖皮质激素据病情选用不同的剂量和剂型。激素的不良反应有类库欣征、糖尿病、高血压、抵抗力低下并发的各种感染、应激性溃疡、无菌性骨坏死、骨质疏松及儿童生长发育迟缓或停滞等;(4)免疫抑制剂,①环磷酰胺(CTX)对肾炎、肺出血、中枢神经系统血管炎和自身免疫性溶血性贫血有效。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害、出血性膀胱炎、脱发、闭经和生育能力降低等。②硫唑嘌呤口服,对自身免疫性肝炎、肾炎、皮肤病变和关节炎有帮助。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害及过敏反应等。③甲氨蝶呤(MTX)静或口服,对关节炎、浆膜炎和发热有效,肾损害者需减量,偶有增强光过敏的不良反应。④环孢素A(CSA)口服,目前主要用于对其他药物治疗无效的SLE患者。⑤长春新碱,对血小板减少有效。

其他治疗:大剂量免疫球蛋白冲击,血浆置换,适用于重症患者,常规治疗不能控制或不能耐受,或有禁忌者。

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狼疮肾炎的治疗:①糖皮质激素;②免疫抑制剂;③血浆置换与免疫吸附疗法;④大剂量免疫球蛋白冲击治疗适用于活动性狼疮肾炎(LN),免疫功能低下合并感染者;⑤其他如抗凝剂,全身淋巴结照射及中药,肾功能不全者可行透析治疗。

CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮

2022915日,GeorgSchett 教授团队等在Nature子刊NatureMedicine 上发表了题为:Anti-CD19CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究论文

在这篇最新论文中,研究团队报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后,所有患者病情得到改善,在长达17个月的随访中未出现复发,并且均实现了无药物缓解

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SLE患者体内,B细胞对于抗原的反应往往早于临床症状的出现,因此通过阻断B细胞来缓解SLE的病情进展是一种颇有前景的治疗策略。

研究人员将常见的抗癌手段CAR-T应用在SLE的临床治疗中,只不过这次CAR-T疗法的目标从癌细胞变成了产生自身抗体的B细胞这些CAR-T细胞经改造后可通过靶向B细胞表面产生的CD19蛋白,来清除产生抗体的B细胞

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5名难治性SLE患者都接受了CD19CAR-T治疗后,研究人员观察到,所有患者体内B细胞介导的自身免疫反应的快速和持续缓解。体内CAR-T细胞扩增和B细胞清除动力学显示,CAR-T细胞在第一天给药后仅占循环T细胞的一小部分。

随后患者的细胞快速扩增,平均在第9天达到峰值,所有循环T细胞中有11%59%CAR。随后,循环CAR-T细胞计数迅速下降。与不表达CART细胞相比,CAR-T细胞的表型在体内转移到中央记忆T细胞,这表明它们循环到淋巴器官和其他组织部位。

CAR-T细胞给药后的第2天起,B细胞从患者的外周血中完全消失。相比之下,其他细胞谱系(如CD4+/CD8+T 细胞、单核细胞和中性粒细胞)仅表现出暂时性减少。除了B细胞外,白细胞计数也迅速恢复。

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经过长期随访,研究人员确认5名患者体内抗双链DNA抗体(SLE的特异性抗体)消失,并且自身抗体全面减少

此外,所有患者在平均110±32天后出现了B细胞重建,但在随访中没有观察到SLE的复发,并且这些患者期间未接受任何与SLE相关的药物治疗。这些数据证实了CD19CAR-T对于SLE的显著疗效,患者有望实现无治疗缓解,不再带病生存。

本次试验同时也评估了CAR-T治疗对于SLE患者的安全性和相关不良反应。5SLE患者没有或只有轻微的细胞因子释放综合征(CRS),其中3人出现了发热症状CRS1级),经药物治疗后症状得到缓解;所有患者均未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

综上,本研究表明,CD19CAR-T治疗不仅能有效地消除产生自身免疫抗体的B细胞,而且还能让SLE患者实现无治疗缓解,治疗效果即使在患者体内B细胞重建后仍然持续存在

尽管这些研究发现为SLE患者提供了一种潜在的治疗新选择,但仍需在更大规模的临床试验中进行更长时间的追踪,以确定CAR-T细胞疗法在此情形下的安全性和疗效。

 

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发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/gxb/17195.html

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