2022年诱导多能干细胞研究进度一览——覆盖帕金森、糖尿病等几十个疾病领域

诱导多能干细胞（iPS细胞或iPSC），是日本科学家山中伸弥在2006年利用病毒载体进行转录因子组合而形成的细胞。这种细胞酷似人类的胚胎干细胞，具有超强的分化能力。可以分化出这个人的血细胞，骨细胞，神经细胞等，进而培养出这个人的脏器，骨头，眼角膜，胰岛素等，那么这个人就不怕任何疾病了。

分化后用途例如：可以刺激iPS细胞成为β胰岛细胞，然后用于治疗糖尿病患者。它们还可以刺激血液细胞用于白血病治疗，或神经元治疗神经疾病。

iPS细胞使用的风险是什么？

在人体中使用iPSC的一个主要风险是用于产生iPS细胞的病毒与发展中的癌症有关。c-Myc是重编程过程中使用的基因之一，是另一种风险。它的过度表达可以引发癌症的发展。

iPS细胞研究面临的挑战是什么？

关于iPS细胞研究的一个挑战是DNA的变化会导致基因的强制表达。这种情况无法完全控制，导致不可预测的影响。就临床应用而言，这些细胞需要有效且安全地产生干细胞以实现重编程过程的完全有效性。

研究人员仍处于了解这些细胞与重编程相关的分子机制的阶段。这意味着没有确定的时间何时iPSC技术可以有效地广泛使用。

iPS细胞是否有可能用于医疗应用？

由于干细胞样本取自患者本身，因此免疫排斥也被最小化。就这一个优点就为iPSC创造了一个巨大潜力的应用，有助于推动治疗药物的研究开发。

1、Allele Biotechnology and Pharmaceuticals正在开发一种由 iPSC 衍生的胰腺 β 细胞制成的糖尿病药物。

Allele Biotechnology 成立于 1999 年，专注于开发和调整用于临床和治疗用途的尖端技术。多年来，Allele 一直致力于分子生物学研究前沿的生物学进展，包括 RNA 干扰、荧光蛋白、诱导多能干细胞 (iPSC)、基因组编辑和骆驼衍生的单域抗体。2015 年，Allele 在圣地亚哥建立了 cGMP 设施，以进一步推进基于 iPSC 的细胞疗法的临床开发。

2、Aspen Neuroscience正在结合干细胞生物学和基因组学，为帕金森病提供世界上第一个自体诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的神经元替代疗法。

Aspen总部位于美国圣地亚哥，由美国斯克利普斯研究所Jeanne Loring实验室的一组科学家和Summit for Stem Cell的一组患者组织倡导者创立于2018年。公司的愿景是成为基于自体诱导多能干细胞（iPSC）疗法的领先开发者。

Aspen正在开发和提供iPSC衍生的自体细胞替代疗法，治疗未竟医疗需求的疾病（从帕金森病开始）。经由简单的皮肤活检，每个患者的干细胞衍生多巴胺神经元在用于临床之前，将使用基于人工智能的专有基因组学工具评估其潜在有效性。

Aspen的工艺可以减少生产安全、可重复和个性化自体细胞疗法的时间和成本。公司已进行体外和体内研究，证明该方案在生理和功能上都能可靠地产生释放多巴胺的神经元。

MyCardia是一种稳定和坚固的异体工程组织移植物，可以大规模生产，冷冻保存，并在4℃运输。在心力衰竭的临床前研究中，与未经治疗的队列相比，MyCardia改善了心肌功能，并改善了日常活动和运动耐量等生活质量指标。

4、拜耳于 2019 年 8 月收购了 iPSC 细胞治疗公司 BlueRock Therapeutics。自 2021 年 5 月以来，BlueRock Therapeutics、Fujifilm Cellular Dynamics 和 Opsis Therapeutics 建立了研发联盟，开发用于眼部疾病的异基因 iPSC 衍生细胞疗法。

BlueRock Therapeutics是拜耳自 2019 年 8 月以来的子公司，开发针对帕金森病、心力衰竭和眼部疾病的 iPSC 衍生细胞疗法。

根据合作协议，BlueRock 公司有权选择从双方公司获得三个视网膜细胞疗法项目的独家许可。这些目前正处于临床前开发阶段的项目关注于干性年龄相关性黄斑变性（AMD）以及与视网膜色素上皮细胞和感光细胞相关的遗传性视网膜疾病（IRDs）。

AMD是世界范围内不可逆性失明与视力受损的主要原因。到2050年，全世界受其影响人数将达到2200万。IRD则是年龄在15至45岁人群中视力丧失的首要原因。

Brooklyn Immuno Therapeutics正在开发一套源自 iPSC 的间充质干细胞 (MSC) 产品，它还打算将其基因编辑技术应用于这些产品。

Cynata Therapeutics使用其专有的 Cymerus™ 技术制造 iPSC 衍生的 MSC。它与 FUJIFILM Corporation合作，正在临床测试这些细胞用于治疗移植物抗宿主病 (GvHD)。它还在进行治疗严重肢体缺血（CLI）、骨关节炎（OA）和呼吸衰竭/窘迫（包括 ARDS）的试验。 

Editas Medicine (Nasdaq: EDIT) 是一家基因组编辑公司，正在开发用于治疗癌症的工程化 iPSC 衍生自然杀伤细胞 (iNK)。

8、Exacis Biotherapeutics是一家处于开发阶段的免疫肿瘤学公司，该公司正在从 iPSC（ExaNK™ 细胞）中开发 NK 细胞，该细胞使用 mRNA 基因编辑技术进行工程改造，以抵抗患者免疫系统的排斥。

9、Fate Therapeutics正在开发 iPSC 衍生的 NK 和 CAR-T 细胞，用于治疗癌症和免疫疾病。

10、FUJIFILM Cellular Dynamics(FCDI)正在投资 2100 万美元的 cGMP 生产设施，以支持其内部细胞治疗管道，并作为 iPS 细胞产品的 CDMO。

11、Heartseed Inc.是一家日本生物技术公司，正在开发用于治疗心力衰竭的 iPSC 衍生心肌细胞 (HS-001)。该公司计划于 2021 年下半年在日本启动这项研究性细胞疗法的 1/2 期研究。

12、Healios KK与Sumitomo Dainippon Pharma合作，正在进行一项使用同种异体 iPSC 衍生的视网膜细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床试验。

13、Hebecell正在商业化同种异体“现成的”iPSC 衍生 NK 细胞疗法。该公司使用独特的无饲养层 3D-iPSC 球体平台来生产 NK 细胞。这种高效、可扩展和可重复的方法可以几乎无限地生产 iPSC 衍生的 NK 细胞，用于治疗癌症和其他疾病。

Hopstem 拥有专有的神经分化平台，以及获得专利的 iPSC 重编程方法和 GMP 制造和质量体系。

图：霍德生物官网

15、Implant Therapeutics正在设计含有 FailSafe™ 和诱导同种异体细胞耐受 (iACT Stealth Cell™) 技术的iPSC-MSC 细胞。这些 iPSC MSC 细胞具有低免疫原性，可用作离体基因治疗载体。

I Peace 正在生产 GMP 级 iPSC，而 Avery Therapeutics 正在使用它们来制造其 MyCardia ™产品。I Peace能够使用微型化板和机器人技术在一个房间内同时量产临床级iPSC生产线，其设施配备了符合美国FDA和日本安全标准的全封闭自动化iPSC制造系统PMDA。

17、Jacobio Pharmaceuticals与总部位于美国的 Hebecell 进行战略投资，以开发用于治疗癌症和其他疾病的 iPSC 衍生 NK 细胞。

18、庆应义塾大学于 2018 年 2 月获得日本政府的批准，开展一项涉及脊髓损伤患者治疗的 iPSC 试验（由 Hideyuki Okano 教授领导）。

19、京都大学医院与 iPS 细胞研究与应用中心 (CiRA) 合作，正在对帕金森病患者中 iPSC 衍生的多巴胺能祖细胞进行由医生主导的研究。

2021年6月，它与Hopstem Biotechnology合作开发一种iPSC衍生的候选细胞产品，用于治疗商定的视网膜退行性疾病。

HS-001是一种研究性疗法，由纯化的 iPSC 衍生的心室心肌细胞组成，用于治疗心力衰竭。

22、大阪大学将一片 iPS 衍生的角膜细胞移植到角膜缘干细胞缺乏症患者的角膜中，这是一种角膜干细胞丢失的情况。

个体的 iPSC 是使用 RNA 重编程技术从其尿液或牙髓中的成熟细胞中产生的。然后将 iPSC 存储在日本和美国的两个地点。

24、2014 年， RIKEN将自体 iPSC-RPE 细胞片移植到 AMD 患者体内，为人类患者提供了世界上第一个 iPSC 衍生细胞治疗药物。

25、RheinCell Therapeutics GmbH是一家符合 GMP 标准的人类 iPSC 的开发商和制造商，该 iPSC 来源于 HLA 纯合异基因脐带血。2021年1月，公司获得欧盟GMP认证和生产授权。

26、RxCell Inc.制造了一个用于同种异体治疗的 iPSC 主细胞库，包括针对视网膜退行性疾病的 IND 活动。它还开发了一种新的低免疫原性策略，并制造了通用 iPSC 系，可用于制造用于同种异体治疗的分化细胞。

SCG 正在使用这种 iPSC 技术来扩展其细胞治疗产品组合并开发现成的 NK 细胞疗法。

28、韩国干细胞疗法开发商SCM Lifescience在韩国获得了Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在开发的糖尿病细胞疗法的开发、批准、生产和销售的独家权利。这笔75 万美元的交易于 2021 年 7 月签署。

29、Semma Therapeutics于 2019 年底被Vertex Pharmaceuticals以 9.5 亿美元收购，正在开发一种治疗 1 型糖尿病的药物。这种治疗由源自 iPSC 的细胞组成，其行为类似于胰腺细胞。

Stemson Therapeutics一直在开发一种涉及 从头 生成毛囊的脱发疗法。

31、TreeFrog Therapeutics在法国拥有 13,000 平方英尺的设施，用于开发和扩大利用人类 iPSC的细胞治疗制造工艺。它计划开发自己的 iPSC 衍生疗法并支持共同开发计划。

32、美国 NIH正在对 iPSC 衍生疗法进行美国首次临床试验。其 I/IIa 期临床试验将涉及 12 名晚期地理性眼萎缩患者。

VTA-100是一种用于治疗肢带型肌营养不良症的自体基因工程 iPSC 衍生疗法，而 VTA-200 是一种用于肌营养不良症的基因工程 iPSC 衍生低免疫原性疗法。

虽然上述公司正在开发基于 iPSC 的细胞疗法的开发，但并非所有人都已进入临床阶段。下文是开发临床阶段 iPSC 衍生疗法的公司和组织。

这将是世界上第一个涉及 iPSC 衍生细胞治疗剂进入第 3 期的临床试验，也是迄今为止完成的最大试验。

2、2019 年 12 月，美国国立卫生研究院 (NIH)宣布将进行iPSC 衍生疗法在美国的首次临床试验。

具体而言，Fate Therapeutics 正在探索 FT516 和 FT500 的临床应用，它们是其现成的 iPSC 衍生的自然杀伤 (NK) 细胞候选产品。2019 年 12 月，该公司发布了其 1 期研究的有希望的临床数据。

FT819是一种针对CD19+恶性肿瘤的现成同种异体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。值得注意的是，使用克隆主 iPSC 系作为起始细胞来源将使 Fate 能够大规模生产 CAR T 细胞，以“现成”地交付给患者。

另外，日本也有许多由医生主导的研究，调查 iPSC 衍生的细胞产品在人类患者中的使用。这些临床试验针对诸如黄斑变性、缺血性心肌病、帕金森病、实体瘤、脊髓损伤 (SCI) 和血小板生成等疾病。

1、AMD 的临床试验

视网膜变性疾病，特别是年龄相关性黄斑变性（AMD）已经取得了重大进展。2009 年，临床前数据首次显示注射视网膜色素上皮 (RPE) 的患者的视觉功能恢复，这与大鼠模型视网膜中的 iPSC 不同。2014 年，由日本理研发育生物学中心的 Masayo Takahashi 领导的小组生产 iPSC-RPE 细胞片，取得了重大突破。

2、AMD 的自体 iPSC-RPE

上述成功促成了 2014 年首次 iPSCs 临床试验的启动。日本 RIKEN 中心的科学家在一名 77 岁的 AMD 女性患者身上移植了一个自体 iPSC-RPE 细胞片，就在受影响的视网膜下方，没有进行免疫抑制。移植一年后，退化的进展完全停止，观察到光感受器恢复的区域，患者的视力保持稳定。没有免疫排斥或肿瘤发展的症状。

3、用于 AMD 的同种异体 iPSC-RPE

2017 年 3 月，日本科学家宣布，一名 60 岁的男性是第一个接受来自另一个人（同种异体来源）的 iPSC-RPE 细胞的患者。一个用于收集和储存健康 HLA 纯合供体的临床级 iPSC 库正在日本京都的 iPS 细胞研究和应用中心 (CiRA) 建立。

4、用于缺血性心肌病的 iPSC 衍生心肌细胞

同样在 2017 年，Kawamura 等人使用细胞片技术将 iPSC 衍生的心肌细胞移植到缺血性心肌病的猪模型上。心功能明显改善，并观察到新生血管发生。最近，大阪大学的科学家获准进行一项临床试验，将源自 iPSC 的同种异体组织片移植到三名人类患者的患病心脏上。

5、用于脊髓损伤的 iPSC 衍生细胞

在动物模型中使用 iPSC 衍生的神经祖细胞对脊髓损伤进行的几项临床前研究为髓鞘再生和运动功能恢复提供了证据。2018 年 2 月，日本政府批准冈野秀幸教授在庆应义塾大学开展一项涉及治疗脊髓损伤患者的临床试验。

6、iPSC 衍生的血小板

2018 年 9 月，京都大学的一组科学家获准开始使用从 iPSC中提取的血小板对再生障碍性贫血患者进行输血试验。希望 iPSC 衍生的血小板可以替代献血的输血。

7、iPSC 衍生的多巴胺能神经元治疗帕金森病

早在 2008 年，就证实 iPSC 衍生的多巴胺能神经元改善了帕金森病大鼠模型的症状和多巴胺能功能。大约十年后，即 2018 年 10 月，多巴胺前体细胞由京都大学 Jun Takahashi 的研究小组生产的同种异体 iPSC 制成。京都大学医院的医生随后将这些细胞移植到帕金森病患者体内。共有七名患者参与其中。

8、iPSC 衍生的角膜细胞治疗角膜缘干细胞缺乏症

2019 年 7 月，大阪大学的科学家开始了一项针对角膜缘干细胞缺乏症的临床试验，这是一种角膜干细胞丢失的情况。科学家们将一片 iPSC 衍生的角膜细胞移植到患者的角膜上。不到一个月，她的视力似乎有所改善。

干细胞领域中，iPS细胞为再生医学带来了光明的未来。持续研究iPS干细胞，目的是有朝一日IPSC可以彻底安全地广泛使用。