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中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

撰文|摩西

编辑|南风

克罗恩病 (CD) 是炎症性肠病 (IBD) 的一种亚型,而炎症性肠病(IBD)已成为一种全球性疾病,发病率呈上升趋势[1]。其特征是慢性复发性结肠黏膜炎症。在该病中,炎症遍及整个胃肠道,并且通常深入结肠组织层。

中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

克罗恩病 (CD) 的治疗包括单克隆抗体治疗、免疫调节剂和手术治疗,但复发率高,尚无有效治愈方法[4]。尽管炎症性肠病(IBD)的治疗取得了进展,但30%的患者对当前的治疗没有反应,50%的患者会随着时间的推移出现过敏反应或变得难治 [5]

在过去十年中,间充质干细胞已成为许多无法治愈的疾病的创新和有希望的治疗选择 [6,7,8]。间充质干细胞是能够自我更新和分泌抗菌肽和细胞因子的多能干细胞 [9,10]。从理论上讲,它们可以用作克罗恩病 (CD) 的潜在治疗方法。临床研究也表明,MSC治疗CD的潜在益处是基于其免疫调节功能[11,12]

克罗恩病 (CD) 是由遗传易感个体对内源性微生物的持续炎症引起的 [14,15]。由数以万亿计的个体微生物组成的人类肠道微生物群,已经适应了肠道中独特的多样化环境。肠道微生物是微生物群生态系统的重要组成部分。它们的数量是人类细胞的十倍 [16]微生物群作为病原体的屏障,发挥重要的代谢功能,并通过刺激免疫系统来调节炎症反应[43]

随着肠道菌群理论研究的不断进步和分子技术的逐渐成熟,克罗恩病与肠道菌群的关系正在慢慢被揭示。已有学者[17]提供了炎症性肠病活动期间肠道微生物组功能失调的全面视图。肠道微生物群在维持肠道生态系统中的作用是双重的:它教育宿主免疫细胞和保护宿主免受病原体的侵害。然而,当健康的微生物组成和功能被破坏(生态失调)时,失调的肠道微生物群会引发各种胃肠道疾病的发生和发展 [18]

 

中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

中山大学附属第三医院生物治疗中心的研究者提出假设,用间充质干细胞(MSCs)治疗结肠炎可以恢复 TNBS(三硝基苯磺酸)诱导的结肠炎动物模型中的微生物群的组成和功能,并减轻炎症使其恢复到正常状态。

然后,使用16S rRNA基因测序方法在 TNBS 诱导的结肠炎中研究了MSC治疗对宿主疾病状态、肠道微生物组组成和功能的影响,以评估肠道微生物组如何对MSC治疗作出反应并促进结肠炎症的发病机制。

研究者先从人脐带中分离和扩增MSC ,随后将第3-5代的1✖️106个细胞移植给模型小鼠。

研究结果

人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)缓解结肠炎症状。

与对照组小鼠相比,干细胞治疗组的小鼠体重减轻迅速恢复,炎症较轻。疾病活动指数 (DAI) 评分是结肠炎严重程度的指标,基于体重减轻、粪便特征和粪便潜血等结果。与对照组相比,TNBS组的DAI评分显着升高,而干细胞治疗后的DAI评分与TNBS组相比显着降低,(下图B),结肠损伤明显减轻,多表现为散在的充血和糜烂(图c)。

组织病理学染色用于评估结肠样品的组织学特征。结果表明,干细胞治疗组的小鼠维持完整的正常结肠结构,但对照组的结肠炎小鼠表现出明显的炎性细胞浸润、隐窝缺失、粘膜层破坏和水肿(下图e)。

 中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

随后研究者评估了干细胞(MSC)治疗对微生物组的影响,发现MSC治疗可以使患有实验性结肠炎的小鼠的肠道微生物组,恢复接近正常的组成。

中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

 

在MSC治疗相关的肠道微生物组功能恢复方面,采用 PICRUStII从16S rRNA基因谱中推断出假定的宏基因组。

结果显示MSC降低了硫代谢和核黄素代谢的活性(下图a)。模型组中核黄素和硫代谢水平的增加可能表明对氧化应激有益的化合物的生物合成有所增加。这些化合物的增加可能是由于转向促进炎症的微生物组造成的。

与对干细胞(MSC)治疗组相比,疾病模型组的小鼠的一些代谢途径减少,例如氨基酸的生物合成、赖氨酸的生物合成、鞘脂代谢和次级胆汁酸的生物合成(下图b)。数据显示,疾病模型组小鼠的氨基酸、赖氨酸和鞘脂代谢以及次级胆汁酸生物合成受到干扰。而干细胞治疗(MSC)则逆转了这些代谢变化。

中山大学附属第三医院研究发现:间充质干细胞具有调节肠道菌群的作用

小结

研究者证明了干细胞(MSC)治疗显着改善了TNBS诱导的结肠炎小鼠的体重减轻和肠道炎症,并降低了疾病活动指数(DAI)。MSC给药后,拟杆菌门、厚壁菌门和Tenericutes门上调,变形杆菌门下调。总的来说,间充质干细胞可以在结肠炎期间调节肠道微生物群,从而防止病原菌过度生长,恢复了 TNBS 诱导的结肠炎小鼠的正常微生物群。

间充质干细胞通过修复肠黏膜屏障发挥保护作用。显着恢复了菌群多样性并逆转了肠道微生物群丰度的变化,调节结肠炎小鼠失调的代谢途径。这些研究发现为间充质干细胞(MSC)治疗相关的特定肠道微生物群和代谢途径,提供了深入的了解,为治疗克罗恩病 (CD)提供了一种新方法。

参考资料:

Yang, F., Ni, B., Liu, Q. et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells ameliorate experimental colitis by normalizing the gut microbiota. Stem Cell Res Ther 13, 475 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03118-1

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