干细胞治疗慢阻肺的临床进展及案例分享

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)

慢阻肺(COPD)是慢性阻塞性肺疾病的简称,它不是单一的疾病,而是一个用来描述导致肺部气流受限的慢性肺部疾病的总称。COPD包括:慢性支气管炎、肺气肿等,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。

慢阻肺是全球主要死因疾病之一,死亡约占全球总死亡人数的5%,截止2020年慢阻肺已位居全球死亡原因的第3位。根据“中国成人肺部健康研究”调查结果显示,我国20岁及以上成人慢阻肺患病率为8.6%,40岁以上人群患病率高达13.7%,估算我国患者数近一亿。世界卫生组织预测,慢阻肺的患病率在未来40年将继续上升,预测至2060年死于慢阻肺及其相关疾患者数超过每年540万人[1]

COPD传统治疗内容包括:患者需要长期低流量吸氧,吸氧时间每天需超过15个小时。还需要β2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂和甲基黄嘌呤这三类的支气管扩张剂的联合作用,有反复病情恶化和严重气道阻塞的患者需要吸入糖皮质激素,以及抗感染药物和抗氧化剂的配合使用。
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传统疗法虽然可以缓解症状,避免急性加重,提高患者的生活质量,但不能阻止其进展或修复受损肺组织及功能,无法降低该疾病的死亡率。目前,对于慢阻肺尚无有效治疗手段,传统疗法只能控制症状,无法逆转肺部损伤,因此迫切需要新手段来应对这一疾病。

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干细胞治疗慢阻肺的临床进展

近年来,许多有关干细胞治疗慢阻肺的临床试验正在紧锣密鼓的开展。早在2008年,全球首个干细胞药物Prochymal(来自于骨髓间充质干细胞)用于治疗中、重度慢性阻塞性肺病的二期临床试验就已经开展,该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。

结果显示在随访期间,没有发生相关严重不良反应,间充质干细胞治疗可以显著降低患者的C反应蛋白,显著改善其临床表现。该试验初步证实了间充质干细胞治疗慢阻肺是安全有效的[2]。这为后续进行更大规模的研究奠定了基础。

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此后,各种有关干细胞治疗慢阻肺的临床试验纷纷注册,截至目前,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗慢阻肺的临床研究项目有30项。

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在国内,同样取得了好消息。2021年,REGEND001细胞自体回输制剂(一种帮助呼吸系统再生的干细胞产品)获批用于开展治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的II/III期临床试验。该试验是在2016年初启动的I/II期临床试验的基础上继续进行的,采用随机、盲法、安慰剂对照设计,目前正处于紧张筹备阶段,预计年内将启动患者入组程序。

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干细胞治疗慢阻肺的机制

1、抗炎作用

炎症是能使机体内环境达到平衡状态的一个重要机制,当即出现异常时,通常会导致疾病发生,炎性介质的产生以及炎性细胞的聚集与活化参与COPD的病程进展。MSCs可以减轻气道炎症,抑制炎症因子 IL-1β,TNF-α 和 IL-8 等分泌,减轻炎症所致的氧化应激,抗凋亡。

2、组织修复作用
烟草烟雾的反复作用可直接造成组织细胞损伤,进而破坏肺泡的完整性从而加重肺组织的损伤导致肺气肿的形成。MSCs 可以促进生长因子,如 KGF、干细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和上皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等分泌,促进组织修复。
3、抗氧化应激反应
目前在烟草中已检测出羟自由基以及上千种氧化物,长期吸烟可加重体内氧化负担。MSCs具有调节氧化应激反应的作用,能减少氧化反应对脂类、蛋白质、DNA的损伤作用,有效降低氧化应激产物的浓度。
4、免疫调节作用
COPD的特征为下呼吸道异常免疫反应。MSCs抑制免疫细胞能力不同,炎症反应的状态决定了间充质干细胞的免疫调节方向。机体处于炎症亢进时,间充质干细胞抑制炎症;机体发生免疫抑制时,间充质干细胞则增强免疫反应。在体内动态调节免疫反应平衡是间充质干细胞发挥免疫抑制功能的重要条件。
5、旁分泌作用
MSCs经旁分泌途径,参与调解生长因子的分泌,进而影响肺组织细胞及血管内皮细胞等的再生。
6、归巢作用
MSCs会向炎症损伤处或破裂的血管植入与归巢 。且经过试验证明,静脉注射的间充质干细胞,最先在肺,然后依次在肝、脾、肾等其他组织中检测到。
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干细胞治疗慢阻肺的案例

案例一:

2013年,美国UCLA的团队发表了他们利用异基因来源的间充质干细胞(即Osiris公司的Prochymal产品)治疗慢性肺阻的治疗效果(NCT00683722)。共入组62名中度到重度慢性肺阻病人,随机分成接受静脉回输间充质干细胞的治疗组和安慰剂组,随后接受为期2年的回访。治疗组没有出现回输毒性、死亡或者严重的副作用事件,这显示间充质干细胞治疗非常安全,病人接受程度很高。在随访期间,显示间充质干细胞治疗能显著降低COPD病人血液中的C反应蛋白,显著改善病人系统性炎症。

案例二:

2016年,Lung Institute(LI)发布了针对使用自体来源的干细胞治疗COPD的效果分析。报告中分析了100位COPD患者,接受造血干细胞和间充质体细胞的回输治疗。接受干细胞治疗后,82%的病人其生命的质量得到提升,48%的病人肺部功能测试提升10%以上。

案例三:

2018年,国内利用干细胞治疗肺部疾病实现重大突破,同济大学的左为和东方医院的任涛主任主导完成了“人自体支气管基底层细胞(肺脏干细胞)移植治疗间质性肺病临床研究”。对两名支气管扩张患者进行干细胞治疗,经过3-6个月后,干细胞逐渐形成了新的肺泡和支气管结构,完成了对损伤组织的修复替代。移植一年后两位患者自述咳嗽、咳痰和气喘等症状均出现改善。

案例四:

2018年,第三军医大学西南医院报道了利用间充质干细胞(UC-MSC)治疗放射性肺纤维化的观察结果。入组病人8例,通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗,随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转,CT肺密度下降,说明间充质干细胞治疗安全,耐受性好;能够减轻患者的临床症状,降低肺纤维化密度。

案例五:

2019年8月7日,聊城市人民医院启动了已经完成备案的《脂肪间充质干细胞治疗COPD引起的肺动脉高压》临床研究项目。

临床实验表明:间充质干细胞能够释放各种因子,来抵抗和抑制炎症反应,并能再生新的细胞、组织,来有效修复肺部损伤,恢复肺部功能。

案例六:
2020年4月15日,《Cell》期刊刊登了标题为“Regenerative Metaplastic Clones in COPD Lung Drive Inflammation and Fibrosis”的论文。论文作者美国休斯顿大学干细胞中心主任、生物学和生物化学教授Frank McKeon以及干细胞中心研究副教授Wa Xian在COPD患者的肺部中发现了大量异常的肺干细胞,并发现了导致炎症、纤维化和小气道阻塞的细胞身份。如今,研究人员可以把这些细胞作为细胞疗法的靶点,从而挽救全球无数患者性命。

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参考文献:
[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.中华结核和呼吸杂志,2021,44(3):170-205.

[2]Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R, LeRoux-Williams M, Tashkin DP. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD. Chest. 2013 Jun;143(6):1590-1598.

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