国内又有狼疮性肾炎病人接受了干细胞治疗！这种疾病已经进入生物治疗时代

撰文：江南大学 墨忆

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，复旦大学附属华山医院“人脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎的随机盲态平行对照多中心研究”的项目完成了第一例患者的干细胞输注。这例病人的入组与干细胞输注的顺利结束，也意味着我国在间充质干细胞治疗狼疮性肾炎在临床上又增添了新的进展。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE） 作为一种自身免疫性疾病，相信大家对它并不陌生，患者患病后可能会影响机体内多个器官，包括关节、皮肤、肺和肾脏等。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮的并发症之一，是其最常见的临床表现，也是系统性红斑狼疮患者发病和死亡的主要原因。

据统计，约40%~70% 的系统性红斑狼疮患者在诊断后5年内发展为狼疮性肾炎［1］。若狼疮性肾炎不加以控制，会迅速发展并引起肾功能受损，其中，约25%的狼疮性肾炎患者逐渐发展为终末期肾衰竭[2]。

近年来，系统性红斑狼疮迎来了生物治疗药物的时代。在过去的60年里，相继有生物制剂类新药被批准或许可用于系统性红斑狼疮，包括贝利尤单抗和泰它西普。2021年， “双靶”一类生物新药泰它西普在我国上市，这是60年来首个在我国获批上市的国产双靶点I类新药。这款新药同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，阻止异常B细胞的分化和成熟，从而降低机体的免疫反应。

 基于干细胞的生物疗法也被应用至系统性红斑狼疮的治疗研究当中，并且取得了很大的进展。2020年，南京鼓楼医院孙凌云教授团队的“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获国家技术发明二等奖。

狼疮性肾炎作为系统性红斑狼疮的并发症，其临床管理和治疗备受关注。对狼疮性肾炎采用有效的临床管理措施对患者长期维持肾功能稳定以及改善生活质量有重要意义。

由于间充质干细胞在再生医学展现的巨大治疗潜力获得了越来越多的关注，为各种炎性反应疾病和退行性病变提供了新的有效治疗方式。因此，在狼疮性肾炎的治疗中，间充质干细胞的研究也得到了越来越多的关注。

截止2023年7月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗的狼疮性肾炎的临床研究项目有42项，其中已完成的临床研究有11项。

最早开展的狼疮性肾炎临床试验是在我国南京大学医学院附属鼓楼医院，研究者选用BM-MSCs 治疗4 例难治性系统性红斑狼疮青年患者［3］，在12-18 个月的随访期间，所有患者肾功能损伤均得到缓解，患者的症状得到改善，血清学标志物和肾功能也得到了改善。该项研究结果已于2009年发表。

同时，在2007年至2010年期间，南京大学医学院附属鼓楼医院的研究者进行了开放标签单中心临床试验，纳入了81名活动性和难治性狼疮性肾炎患者［4］，对他们进行BM-MSCs 和UC-MSCs 的治疗，剂量为每公斤体重100万个细胞。然后对所有患者进行为期12个月的监测，并定期随访，以评估肾脏缓解情况以及可能的不良事件。在12个月的随访中，60. 5%患者的肾脏炎性反应得到缓解，患者的总生存率为95%（77/81）。

随着间充质干细胞在治疗狼疮性肾炎的临床中取得了较好的进展，越来越多的临床试验被提上日程。

2012年，在墨西哥的一项临床试验中，50%患者的肾脏炎性反应在BM-MSCs治疗后的第4年得到完全缓解，仅5例患者( 6%) 死于非治疗相关事件，更进一步验证了MSCs的长期有效性和安全性［5］。

2014年，为了评估异基因UC-MSC移植治疗活动期和难治性SLE患者的安全性和有效性，我国一项多中心的临床试验选用UC-MSCs 治疗重症狼疮性肾炎患者也取得了令人满意的结果［6］。

该项研究从中国四个临床中心招募40例活动性SLE患者，在第0天和第7天静脉输注同种异体UC-MSCs。在进行的12个月随访中，患者的总生存率为92.5%（37/40例），且移植耐受性良好，未观察到与移植相关的不良事件。

此外，在2018年，西班牙的研究人员［7］对3个活动性狼疮性肾炎患者进行BM－MSCs 治疗，向每位患者静脉注射9000万个细胞，并在治疗后1、3、6和9个月测量狼疮肾炎活动指标，持续随访9个月。在随访9 个月中，3名患者的蛋白尿、血尿、白细胞尿、血肌酐、肾小球滤过率等肾功能指标均得到改善，且未发生不良事件。

同时，令人惊喜的是，MSCs 联合造血干细胞在治疗难治性狼疮性肾炎上也表现出了良好的临床疗效。

2015年，南京医科大学附属第一医院发表了一篇自体造血干细胞和异基因间充质干细胞联合移植治疗狼疮性肾炎的文章[8]。该文章中表明，一名25 岁的年轻女性在接受激素与免疫抑制剂联合用药无效的情况下，予以自体造血干细胞与异基因间充质干细胞移植治疗。二者共同移植显示出良好的治疗效果，随访36 个月期间，蛋白尿、补体、肾功能以及SLEDAI 评分等都保持在一个良好的范围内，患者的狼疮性肾炎临床症状得到缓解。

近年来，随着社会和科学技术的发展，对狼疮性肾炎的致病因素、发病机制已有初步了解。目前国内外的多项临床研究表明间充质干细胞治疗狼疮性肾炎是安全有效的。最近，已有相关项目获得国家药品监督管理局临床试验默示许可（受理号：CXSL2200142）。相信随着未来医学的发展和更大规模的临床研究的推动，间充质干细胞将在临床得到广泛应用，为人类攻克狼疮性肾炎这道难题带来更多的解决方案，造福更多的患者。