长达15年，362项临床研究证实：输注间充质干细胞安全-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

目前，间充质干细胞（MSC）药物已经在许多国家批准上市，但是依然有不少人对间充质干细胞的安全性充满疑虑。当然，这里指的是质量合格有保障的干细胞。

虽然不少动物实验证明了输入间充质干细胞的安全性，但临床研究观察和评价更具有意义。

根据美国临床试验数据库ttp://clinicaltrials.gov，以“mesenchymal stem cell”为关键词进行搜索，截止目前共有1230项间充质干细胞相关的临床研究项目登记注册。在全球获批上市间充质干细胞产品有10余款。

长达15年，362项临床研究证实：输注间充质干细胞安全

间充质干细胞 (MSC) 是一类高度异质性的细胞，可从骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘中分离出来，最初由科学家Friedenstein于1974年发现。多年来，外源性MSCs惊人地被发现对多种疾病（如心肌梗死、肝硬化、肢体缺血和脊髓损伤）具有治疗作用。

与多能干细胞不同，间充质干细胞的潜能是有限的，但间充质干细胞可在体外诱导成成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。

长达15年，362项临床研究证实：输注间充质干细胞安全

通常，MSCs 通过免疫调节和旁分泌机制发挥其有利作用。临床上，间充质干细胞已应用于脑瘫、脊髓损伤、系统性红斑狼疮等多种难治性疾病。

最新的一篇发表在《Stem Cell Research&Therapy》的荟萃分析，回顾了过去15年的间充质干细胞临床试验，确定了间充质干细胞给药相关的所有治疗相关不良事件，并探讨间充质干细胞在临床应用中的安全性，同时提示了我们一些新的视角。

结论显示：长达15年，3546名患者，62项临床研究结果证实间充质干细胞临床安全！

长达15年，362项临床研究证实：输注间充质干细胞安全

该荟萃分析通过搜索PubMed、EMBASE、Web of Science、Scopus和Cochrane图书馆数据库中关于间充质干细胞安全性文章(从开始到2021年3月1日)。共找到约2078篇文章。通过浏览标题和摘要共排除1898篇无关文章，118篇文章因意外结果和干预措施被排除。最后，62项临床试验被纳入分析。

所有研究中只有2项研究是前瞻性的非随机试验，其余的是随机对照试验(RCT)，范围从临床试验1/2期到3期。

其中临床试验数量亚洲排名第一，研究数量最多。其次是北美和欧洲。

这些研究中使用的间充质干细胞主要分离自骨髓、脂肪组织和脐带。注射剂量范围为4×107到1.2×109细胞。随访时间从6个月到2年。

所有研究的汇总分析

62项包含不同特征人群的临床试验中，总共报告了MSC治疗期间出现的17起不良事件，其中9起事件(死亡、感染、腹泻、中枢神经系统疾病、心律失常、荨麻疹/皮炎、血管疾病、发热、给药部位不良事件)被归类为重大事件，8起事件(贫血、便秘、代谢紊乱、疲劳、恶心、癫痫发作、失眠和呕吐)被归类为次要事件。

研究发现MSC给药与主要不良事件没有密切关系，如血管疾病，荨麻疹/皮炎，中枢神经系统疾病，腹泻，死亡或感染。

研究结果表明，MSC治疗可能会引起患者48小时内可能出现短暂发热。同时，MSC注射也可能在给药部位引起不良事件。

关于其他轻微不良事件，间充质干细胞可能与失眠相关，便秘和疲劳相关。而与贫血、代谢和营养障碍、恶心、癫痫发作和呕吐则无关。

所有研究的亚组分析

随后，通过提取了影响主要不良事件的潜在因素，包括给药(方法)、年龄、文章的方法(分析)、细胞类型、人群(疾病)、性别比例、位置、研究阶段和发表日期(年份)，发现，死亡、感染和腹泻都不是MSC治疗的相关不良事件。

在轻微不良事件方面，五种不良事件包括贫血、便秘、代谢和营养障碍以及恶心与MSC治疗无关。

尽管汇总分析证明无显著的中枢神经系统疾病(头痛和头晕)，但是脂肪MSCs 、胎盘MSCs和脐带MSCs 更容易引起头痛和头晕。

有趣的是，研究发现年龄

高质量研究的汇总分析

在淘汰一些低质量临床试验文章后，只剩下7个主要不良事件和1个次要不良事件，发现仅仅短暂发热和MSC回输有关。研究人员分析了不同亚人群中的每个不良事件，以确定不良事件是如何确定的。

结果发现年龄、性别比例、地点、年份、分析、疾病、研究阶段、细胞类型和给药方法是影响最终不良事件的主要因素。

以发热这一明确的不良事件为例：

老年人并未受到MSC给药的影响，这可能是因为机体对MSC引发的急性炎症反应迟钝；

女性因为体内雌激素水平原因更容易患短暂性发热；

北美人群比其他地区人群更少出现短暂发热，作者认为这可能有种族差异。（但也不排除MSC生产工艺的问题，包括内毒素超标、DMSO和胎牛血清残留问题）。

其他安全性研究

人们对间充质干细胞安全性的研究很早就开始了，早在2012年，Lalu等首次报道了不良事件和MSC给药之间的关系，不过当时的临床研究还相对过少（36项目研究纳入调查），未探究MSC给药与输注毒性、器官系统并发症、感染和死亡的关联。

该研究纳入了2011年6月前MEDLINE、EMBASE和Cochrane对照试验数据。确定了在成人人群或成人和儿童混合人群中使用血管内(静脉内或动脉内)递送MSCs的前瞻性临床试验。主要转归不良事件根据即时事件(急性输注毒性、发热)、器官系统并发症、感染和长期不良事件(死亡、恶性肿瘤)进行分组。共审查了2347篇引文，36项研究符合纳入标准。共有1012名临床症状为缺血性中风、克罗恩病、心肌病、心肌梗死、移植物抗宿主病的参与者和健康志愿者纳入研究。八项研究是随机对照试验(RCT),招募了321名参与者。

RCT的汇总分析未发现急性输注毒性、器官系统并发症、感染、死亡或恶性肿瘤之间的关联。间充质干细胞和短暂发热之间有显著的相关性。

同样的，柳叶刀旗下杂志《Eclinical Medicine》的一篇临床总结文章，调查了从2012年到2019年的55项间充质干细胞临床随机试验，纳入2696例病人，研究中的疾病包括有心血管疾病、神经系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、血液/肿瘤恶性肿瘤、免疫缺陷或炎症状态等。细胞来源包括骨髓、脐带、脂肪等。

证实MSC治疗与无发热的急性输注毒性、感染或恶性肿瘤的发展之间没有任何联系，也没有发现MSC治疗与血栓的发展之间的联系。

总之，现已完成的多项临床研究证实MSC给药与短暂发热和给药部位不良事件有很强的相关性，与其他不良反应无关。

那么，间充质干细胞的最佳适应症是什么？是否可以包治百病？这取决于间充质干细胞自身的功能。

间充质干细胞有很多功能特性，但是发挥治疗作用的功能，不外乎四点：

①免疫调节、②消除炎症、③支持造血、④促进修复。

所以，疾病的病理变化特征符合这四点的疾病种类，用间充质干细胞去治疗，常常能收到不错的疗效。

需要注意的是第四点，促进修复功能能否呈现出来，取决于组织器官的再生能力。如果一个组织器官的再生能力很弱很弱，比如肺脏、肾脏、心脏、神经细胞等，那么用间充质干细胞（MSC）治疗的效果就没有那么显著，虽然依然会比目前常规的治疗手段好很多。

目前认为MSC发挥修复损伤的组织器官的治疗作用具有多靶点和多重机制，除了分泌一些小分子物质和细胞因子，还在于减少炎症和减少组织细胞的凋亡、促进内源性组织器官的干祖细胞的增殖，从而达到修复组织器官的效果。所以，再生能力强的组织器官，MSC治疗的效果最佳。

针对难治性疾病，很多时候需要综合治疗才能取得很惊艳的效果，不能单单依赖间充质干细胞一种治疗方式。而且，间充质干细胞治疗很多种疾病的最佳治疗方案依然在不断探索和优化。

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