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间充质干细胞治疗作为治疗系统性皮肤硬化症的新方法

系统性硬化症(SSc)也称为硬皮病,是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变,最终导致皮肤硬化、血管缺血。本病临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征,除皮肤受累外,它也可影响内脏(心、肺和消化道等器官),作为一种自身免疫病,往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体。本病女性多见,发病率约为男性的4倍,儿童相对少见。2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,系统性硬化症被收录其中

这篇文章最初发表在Clin Rev Allergy Immunol. 2022 Jan 15. doi: 10.1007/s12016-021-08892-z. Online ahead of print,标题为

Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy as a New Approach for the Treatment of Systemic Sclerosis(间充质干细胞治疗作为治疗系统性硬化症的新方法)。作者Xiufen Zhuang等来自江苏大学附属医院肿瘤科。

 

间充质干细胞治疗作为治疗系统性皮肤硬化症的新方法

 

系统性硬化症 (SSc) 是一种顽固的自身免疫性疾病,其医疗需求未得到满足。常规免疫抑制疗法疗效适中,副作用明显。小分子和抗体的靶向治疗仍在小型试点研究中进行研究。

重大突破是自体造血干细胞移植 (AHSCT) 的发展,以治疗快速进展的内脏器官受累的难治性 SSc。

然而,晚期内脏受累患者禁用 AHSCT。以免疫抑制、抗纤维化和促血管生成能力为特征的间充质干细胞 (MSCs) 可能是治疗 SSc 的有希望的替代选择。

关于使用 MSC 治疗 SSc 的多项临床前和临床研究正在进行中。由于 MSC 的主要治疗潜力归因于其旁分泌信号传导,因此使用 MSC 衍生的细胞外囊泡 (EV)/分泌物/外泌体作为“无细胞”疗法可能是规避 MSC 局限性的替代选择。

间充质干细胞 (MSCs) 

 

间充质干细胞 (MSCs) 代表了一种有前途的治疗方法,这要归功于它们发挥的多种营养和多效性特性。其中,间充质干细胞表现出抗纤维化、血管生成和免疫调节能力,可能通过作用于疾病中失调的不同过程来治疗 SSc。近年来,MSCs的治疗效果已在不同的临床前动物模型中得到证实,并正在I期临床试验中进行研究。

 

正在评估从骨髓或脂肪组织中分离的 MSCs 的同种异体和自体移植。在 SSc 以及其他自身免疫性疾病中使用同种异体 MSC 的基本原理是基于自体 MSC 在这些疾病中可能发生改变的可能性。在 SSc 中,来自文献的报道是有争议的。然而,已经报道了氧化环境和与邻近细胞(成纤维细胞和 ECs)的串扰对 MSCs 功能特性的作用。

 

SSc 中基于 MSC 的治疗的作用机制

 

MSCs 分化成几种肌肉骨骼组织细胞类型的能力是第一个引起研究人员和临床医生注意的特性。从那时起,人们提出了几种作用机制,它们通过分泌许多可溶性介质在各种病症和疾病中发挥重要作用。除了抗凋亡和抗菌功能外,MSCs 对造血干细胞的支持、趋化作用、增殖和保护作用已在很大程度上得到例证。在 SSc 中,MSCs 的主要功能被认为是抗炎以抵消免疫系统的失调,抗纤维化以下调与皮肤和内脏增厚相关的胶原蛋白的过度产生,同时也促进血管生成。对抗广泛的血管病变。

 

基于 MSC 治疗 SSc 的临床数据

 

使用脂肪注射的病例报告

 

近几十年来,脂肪组织移植已被用于治疗皮肤萎缩或纤维化,这要归功于其生物相容性和填充特性,以及其在具有再生潜力的多能干细胞或祖细胞中的高含量。2014 年发表了关于雷诺现象患者手部脂肪植入的第一份报告。在接受治疗的 13 名患者中,有 9 名患者患有硬皮病。没有并发症,治疗显示了一些灌注证据。2015 年,另一项研究报告称,将脂肪组织衍生细胞注射到 15 名患有手指溃疡的 SSc 患者的手指后,手指溃疡、手抓握和疼痛得到显着改善。最近,在 6 名患者的颧骨和口周区域,一次局部注射与富含血小板的血浆相关的自体 SVF 的效果显示出皮肤弹性和血管化的改善。这些病例报告提出了一些疗效指标,但无法得出 SVF 中包含的 ASC 的作用。

 

使用 MSC 的病例报告

 

2008 年报道了首例接受 BM-MSCs 治疗进行性弥漫性 SSc 的患者。一名年轻女性患者病情严重,对所有免疫抑制药物均无效。在植入时,她出现了 6 处疼痛性溃疡,并接受了 6 × 10E7 次同种异体单倍体相关供体 BM-MSC 的静脉注射。未报告任何不良事件,治疗 3 个月后,测量到患者疼痛性溃疡显着减少。观察到手和手指血液循环的血管改善,但Scl-70自身抗体水平没有降低。2011 年,同一团队报告了四例异体 BM-MSC 全身注射的补充病例(0.22 至 1.8 × 106 BM-MSCs/kg 体重)。这里再次观察到血管病变和皮肤纤维化的改善,但该研究强调需要设置 II 期临床试验以进行疗效评估。

 

自体 ASC 与透明质酸 (HA) 溶液联合局部注射已于 2013 年首次测试。8 × 10E5 ASCs/mL HA 的浸润在每位患者的单个区域进行,无论是在患者同意的情况下选择的面部还是手臂。该程序显着改善了六名患者中的四名的皮肤纤维化,一名患者适度改善了皮肤纤维化。所有患者均显示局部疾病进展停止(100%),其中 4 名患者出现色素异常消退(67%),5 名患者皮肤软化增加(83%),4 名患者表现出更好的敏感性(67%),1 名患者报告红斑减少(17%)。该研究表明,ASCs可以成功地植入重症患者的局部,从而代表了一种良好、可行和有效的基于细胞的软组织增强策略。有趣的是,同一团队此后比较了自体脂肪和 ASC 移植,以评估两组 5 名患者的张口临床改善情况 (80)。

 

间充质干细胞的临床试验

 

2015 年发表了第一个开放式 I 期临床试验的结果,该试验评估了 MSCs,更准确地说是含有 MSCs 的 SVF,对 12 名患有严重功能性手残的 SSc 患者的兴趣。将自体 SVF 注射到手指是安全的,并且在 6 个月时记录了疼痛、抓握能力、手指水肿、雷诺现象和生活质量的显着改善。在 12 个月的随访中,观察到皮肤硬化、运动、水肿和手部力量有显着改善。因此,SVF 被认为是一种有前途的疗法,其效果在注射后至少持续 1 年 。最后,在治疗后 22 个月和 30 个月,安全性、耐受性和有效性非常令人鼓舞(82)。同一团队现在在一项随机双盲 II 期试验中包括 40 名患者,以评估该方法的有效性。

 

美国国家医学图书馆 (www.clinicaltrials.gov) 中仅记录了 4 项临床试验。一项试验已经完成,但没有结果。自 2014 年以来,其中只有一个在法国招募。这是一项 I/II 期试验,评估一次静脉注射家族内同种异体 MSCs 对 20 名患者的影响。该试验仍在招募患者,数据尚未公布。另一项 I/II 期临床试验已于 2017 年 11 月开始。它在 20 名患有指部溃疡的硬皮病患者的患肢肌肉区域注射后评估同种异体 BM-MSCs 的治疗效果 (NCT03211793)。

 

许多研究现在已经确定了在以局部或全身纤维化为特征的不同临床前模型中施用来自其他组织来源的 BM-MSC、ASC 或 MSC 的有益效果。临床上已经描述了一些含有 MSC 的 SVF 或培养扩增的 MSCs 的安全性和有效性的证据,但有效性需要在正在进行的 II 期临床试验中进一步证明。来自 BM 或脂肪组织的自体和同种异体 MSCs 正在评估中,但从 SSc 患者中分离的 MSCs 的功能特性发生改变的风险正在争论中。文献中报道了相互矛盾的结果,但许多报告讨论了克隆形成细胞数量、增殖率、分化和血管生成潜力的减少。

 

SSc 患者的 MSCs 表现出更成熟的肌成纤维细胞样表型,这可能与疾病期间微环境信号失调有关。它们表达更高水平的 TβRII 和 TGFβ,它们被释放到细胞外介质中,在那里它可以以自分泌或旁分泌方式发挥作用。此外,MSCs 和 ECs 之间的串扰有助于改变参与血管生成的不同分子的表达,诱导血管周围 MSCs 向肌成纤维细胞群转变,进一步支持纤维化过程。来自 SSc 患者的 MSCs 组成性过表达参与纤维化和血管生成过程的介质的发现可能表明 MSCs 被继发于疾病发作的环境改变,或者它们可能参与疾病的病理生理学。关于将自体 MSCs 用于临床应用,可能需要对其功能特性进行进一步研究。

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