麻省理工学院 | 对于干细胞，更大并不意味着更好

一项新的研究表明，干细胞的增大会导致与年龄相关的功能下降。研究人员发现，造血干细胞是体内最小的细胞之一，随着它们变大，它们会失去执行正常功能的能力，即补充身体的血细胞。当细胞恢复到它们通常的大小时，它们的行为又恢复正常了。

麻省理工学院（MIT）的生物学家已经回答了一个重要的生物学问题：为什么细胞会控制它们的大小？

相同类型的细胞大小惊人地一致，而不同细胞类型之间的细胞大小不同。这就提出了细胞大小对细胞生理学是否重要的问题。

这项新研究表明，细胞增大会导致干细胞功能下降。研究人员发现，造血干细胞是体内最小的细胞之一，随着它们变大，它们会失去执行正常功能的能力，即补充身体的血细胞。然而，当细胞恢复到它们通常的大小时，它们的行为又恢复了正常。

研究人员还发现，随着年龄的增长，造血干细胞往往会增大。他们的研究表明，这种增大会导致干细胞在衰老过程中衰退。

“我们发现细胞增大是一种新的体内衰老因子，现在我们可以探索是否可以治疗细胞增大以延缓衰老和与衰老相关的疾病，”前麻省理工学院博士后、现任赫尔辛基大学首席研究员 Jette Lengefeld 说。

Lengefeld 是该研究的主要作者，该研究近期发表在Science Advances《科学进展》上。已故的麻省理工学院生物学教授、科赫综合癌症研究所成员安吉莉卡·阿蒙是该研究的资深作者。

超大效果

自 1960 年代以来，人们就知道，在实验室培养皿中生长的人类细胞会随着衰老而变大——这是一种不分裂的细胞状态

这与衰老有关。每次细胞分裂时，都会遭受 DNA 损伤。发生这种情况时，将停止分裂以修复损坏。在这些延迟中的每一个期间，细胞都会稍微变大。许多科学家认为这种扩大只是衰老的副作用，但阿蒙实验室（Amon lab）开始研究大细胞大小导致与年龄相关的功能丧失的可能性。

Lengefeld 研究了大小对干细胞的影响，特别是造血干细胞，它会在我们的一生中产生我们身体的血细胞。为了研究大小如何影响这些干细胞，研究人员破坏了它们的 DNA，导致它们的大小增加。然后，他们将这些扩大的细胞与其他也经历过 DNA 损伤但使用一种名为雷帕霉素的药物阻止其大小增加的细胞进行了比较。

治疗后，研究人员通过将这两组干细胞注射到消除了自身造血干细胞的小鼠体内来测量它们的功能。这使研究人员能够确定移植的干细胞是否能够重新填充小鼠的血细胞。

他们发现DNA受损和扩大的干细胞无法产生新的血细胞。然而，保持较小的 DNA 受损干细胞仍然能够产生新的血细胞。

在另一项实验中，研究人员使用基因突变来减少他们在老年小鼠中发现的天然大干细胞的大小。他们表明，如果他们诱导这些大干细胞再次变小，这些细胞就会恢复其再生潜力并表现得像更年轻的干细胞。

“这是支持大小对干细胞功能很重要的模型的惊人证据，”Lengefeld 说。“当我们损伤干细胞的 DNA 但在损伤过程中保持它们较小时，它们会保留其功能。如果我们减小大干细胞的大小，我们就可以恢复它们的功能。”

保持细胞更小

当研究人员从年轻时开始用雷帕霉素治疗小鼠时，他们能够防止血液干细胞随着小鼠年龄的增长而增大。这些小鼠的造血干细胞仍然很小，即使在 3 岁的小鼠中也能像年轻的干细胞一样生成血细胞，对于小鼠来说，这是一个老年期。

雷帕霉素是一种可以抑制细胞生长的药物，现在被用于治疗一些癌症和预防器官移植排斥，并因其延长小鼠和其他生物体寿命的能力而引起了人们的兴趣。Lengefeld 说，它可能有助于减缓干细胞的扩大，因此可能对人类产生有益的影响。

“如果我们找到专门使大型造血干细胞再次变小的药物，我们可以测试这是否可以改善患有血液系统问题（如贫血和免疫系统降低）的人的健康，甚至可能有帮助患有白血病的人，”她说。

研究人员还证明了大小在另一种干细胞——肠干细胞中的重要性。他们发现较大的干细胞产生肠道类器官的能力较差，这些类器官模仿了肠壁的结构。

“这表明细胞大小和功能之间的这种关系在干细胞中是保守的，并且细胞大小是干细胞功能的标志，”Lengefeld 说。

该研究的部分资金来自霍华德休斯医学研究所、Jane Coffin Childs 纪念基金、瑞士国家科学基金会、Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所、科赫研究所的支持（核心）赠款美国国家癌症研究所和麻省理工学院干细胞计划。

Journal Reference:

1. Jette Lengefeld, Chia-Wei Cheng, Pema Maretich, Marguerite Blair, Hannah Hagen, Melanie R. McReynolds, Emily Sullivan, Kyra Majors, Christina Roberts, Joon Ho Kang, Joachim D. Steiner, Teemu P. Miettinen, Scott R. Manalis, Adam Antebi, Sean J. Morrison, Jacqueline A. Lees, Laurie A. Boyer, Ömer H. Yilmaz, Angelika Amon. Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances, 2021; 7 (46) DOI: 10.1126/sciadv.abk0271