自然杀伤细胞：同种异体细胞治疗的一个蓬勃发展的前沿领域

自然杀伤细胞：同种异体细胞治疗的一个蓬勃发展的前沿领域。荷兰Glycostem公司的首席医疗官Kai Pinkernell讨论了自然杀伤（NK）细胞疗法如何能迎来现成的癌症疗法和未来应用前景。

Glycostem Therapeutics公司是荷兰一家细胞治疗公司，致力于开发干细胞衍生的 NK 细胞。oNKord 是正在开发中的 NK 细胞制剂,用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

Glycostem公司的首席医疗官Kai Pinkernell讨论了自然杀伤（NK）细胞疗法如何能迎来现成的癌症免疫疗法。

自2017年首次获批以来，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法展示了免疫肿瘤学在为癌症提供长效治疗方面的潜力。这种影响不仅体现在CAR-T细胞治疗领域，也体现在其他形式的癌症细胞治疗中。

"荷兰细胞治疗公司Glycostem的首席医疗官Kai Pinkernell说："在T细胞领域，对行业的巨大推动来自于CAR-T细胞的发展。他补充说，在这之前，大多数人的兴趣都在再生医学等主题上，但很快 "CAR-T细胞为血液学和肿瘤学领域拉开了序幕"。

然而，CAR-T细胞疗法有几个大缺点。一个是它们在治疗实体瘤方面受到限制，其主要适应症是各种血癌。另一个问题是，第一代疗法是自体的：它们需要提取病人的T细胞，并将其送到一个细胞制备中心，经过基因工程处理的NK细胞以猎杀癌症，然后重新注入病人体内。这可能会花费病人宝贵的几周或数周时间，而且有些人在产品到达之前就已经死亡。

"Pinkernell说："该领域需要克服自体空间和时间的限制。

Pinkernell的职业生涯是从对心血管细胞治疗感兴趣的医生开始的。随后，他将重点转向免疫肿瘤学，在Miltenyi生物技术公司、Medigene公司以及后来2021年的Glycostem公司担任过领导职务。

Glycostem正在开发基于一种被称为NK细胞的免疫细胞的癌症细胞疗法，NK细胞是我们对抗癌症或病毒感染的细胞的第一道防线。

Glycostem的NK细胞来自于捐赠的脐带血。这种基于捐赠者的策略，也被称为异体细胞疗法，意味着该疗法可以提前准备，使其比自体CAR-T细胞疗法快得多。

"Pinkernell说："如果你能拥有现成的它们，这绝对是一个优势，而对于T细胞，你真的不能这样做。例如，要拥有一个异体T细胞，你需要对其进行基因改造，以减少注入的免疫细胞攻击宿主的风险，这种情况称为移植物抗宿主疾病（GVHD）。相比之下，NK细胞自然不太可能引起GVHD，因此更容易提供现成的。

Pinkernell说，15年前Glycostem公司成立时，NK细胞还是一个很大的未知数。"现在，每天都有一家NK细胞公司开业"。

NK细胞善于猎杀癌细胞，因为它们可以检测到许多肿瘤，这些肿瘤已经进化到可以从T细胞中隐藏癌症的常见信号。然而，一些肿瘤能够进化出它们对NK细胞的规避策略，而且当病人接受一波又一波的化疗时，病人的NK细胞也会被夹在中间。

"NK细胞的半衰期大约为10到15天，所以你在不断地重建它们，"Pinkernell说。"如果你接受了一次又一次的化疗，你的整个免疫系统就会受到打击。所以给癌症患者提供异体NK细胞有一些好处。"

传统的NK细胞疗法是基于从捐赠者的血液或脐带血中提取的NK或干细胞。NK细胞疗法可以是新鲜的，但为了真正做到现成的，Glycostem公司的目标是制造可以冷冻和储存的NK细胞疗法：这一过程称为冷冻保存。

据Pinkernell说，冷冻NK细胞的过程比T细胞难得多，因为许多NK细胞在冷冻过程中无法存活。

"NK细胞更容易受到冷冻诱导的细胞死亡的影响，"Pinkernell解释说。"你必须非常小心你的做法，以及你使用什么作为冷冻保护。这是我们与该领域不同的地方。"

Glyostem的主要候选NK细胞疗法目前正在进行1/2a期试验，用于治疗血癌急性骨髓性白血病。该试验预计将在明年年初完成。该公司还计划测试该疗法在实体瘤中的潜力。

此外，Glycostem正在开发一种异体NK细胞疗法，该疗法经过CAR蛋白的基因改造，可以猎杀癌细胞。这样，该疗法将CAR-T细胞疗法的抗肿瘤作用与NK细胞的先天防御和异体潜能相融合。

"如果你有一个CAR-NK，你就有CAR的特异性的好处，"Pinkernell说。"将我们的转基因细胞带入临床是真正的大里程碑"。

在NK细胞治疗领域有很多活动，许多投资者和大型制药公司对NK细胞的潜力感到兴奋。例如，荷兰公司Kiadis Pharma在2020年被赛诺菲公司收购。在过去的几个月里，Zelluna Immunotherapy和Neukio Biotherapeutics获得了投资，以资助NK细胞疗法的开发。

在开发NK细胞疗法方面有很多挑战。一个主要障碍是全球市场的不利条件，由包括通货膨胀和能源价格上涨在内的一系列因素驱动。

"资金状况已经枯竭，"Pinkernell解释说。"投资者目前对风险有巨大的厌恶，所以他们正在蛰伏，等待风暴的平息。"

其他需要克服的阻力包括市场和监管机构对细胞疗法的相对新颖性，以及寻找临床试验中心。

尽管如此，Pinkernell解释说，NK细胞疗法领域已经受到了NK细胞疗法有希望的临床表现的鼓舞。其中之一是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一个小组取得了有希望的一期结果，该小组目前正与武田公司合作开发NK细胞疗法。

另一个兴奋点来自于能够激活NK细胞对抗癌症的药物开发商，即NK细胞诱导剂。该领域的一位资深人士Affimed在2018年与基因泰克达成了价值高达50亿美元的合作协议。去年，Affimed公司公布了其engager候选药物与MD安德森公司的NK细胞疗法混合的1/2期中期结果。结果显示，所有接受最高剂量治疗的11名霍奇金淋巴瘤患者都对该治疗有反应。

"通过用这种有吸引力的分子使其更接近目标，他们有很大的反应，"Pinkernell说。"我认为这开辟了一个相当不同的领域"。

值得注意的是，霍奇金淋巴瘤不是一种实体瘤，所以在判断NK细胞疗法的潜力时，有些谨慎是明智的。然而，Pinkernell补充说，对NK细胞领域和其他形式的免疫疗法的日益关注将导致 "未来10年知识的又一次对数式扩张"。

作者：乔纳森-史密斯