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综述细解 | CAR-T细胞疗法进化史——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅(一)

近些年来,癌症治疗技术突飞猛进,其中具有代表性的一种治疗方式是免疫疗法,而CAR-T细胞免疫疗法毫无疑问是免疫治疗中最闪耀的一支。自2017年8月和2017年10月两款获批上市分别用于白血病和淋巴瘤治疗的Kymriah和Yescarta开始,CAR-T细胞疗法血液系统恶性肿瘤治疗中发挥着越来越重要的治疗作用。

尽管CAR-T细胞疗法面临着很多挑战,但是越来越多的临床研究正在不断推动这项新技术走进患者,多种新的联合治疗方式也在不断提升CAR-T细胞疗法的治疗效果。现在,让我们从CAR-T细胞疗法进化史、CAR-T细胞疗法临床试验结果、CAR-T细胞联合疗法和CAR-T细胞疗法未来如何提升4个方面回顾,以史为鉴,更好地了解CAR-T细胞疗法发展的过去、现在和未来。今天我们先来看第一部分:CAR-T细胞进化史。

任何事物的发展都不是一蹴而就的——CAR-T细胞疗法的发展亦如是。

自Eshhar构建了第一个表达抗原受体的CAR-T细胞治疗技术以来,直至今日,CAR技术已经发展至第5代(现有的CAR-T细胞治疗技术一般以第2代CAR-T细胞治疗技术为基础,因为其已经具备成熟的肿瘤杀伤作用)。

综述细解 | CAR-T细胞疗法进化史——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅(一)

5代CAR-T细胞治疗技术的开发历程 | 图片来源:The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies

当我们回过头再去看CAR-T细胞疗法的发展进程的时候,就会发现CAR-T细胞疗法和游戏打怪升级有着异曲同工之妙。

打赢BOSS第一仗:找到BOSS

如果把癌细胞比作BOSS的话,很显然我们需要做的第一件事情就是找到BOSS,所以在第一代CAR-T细胞疗法的设计,是让CAR-T细胞可以识别癌细胞的特定抗原,从而找到癌细胞并发挥杀伤作用。

打赢BOSS第二仗:战力要超过BOSS

我们光找到癌细胞还不行,打不过癌细胞的话还是消灭不了癌细胞。在这个过程中,人们发现T细胞激活发挥杀伤作用不仅需要识别抗原,还需要另外一个信号来启动T细胞,这就是共刺激域信号,因此在这个基础上,二代CAR-T细胞疗法诞生。至此,CAR-T细胞疗法基本成型,拥有了较好的对抗癌细胞的能力。但是在面对狡猾的癌细胞时,CAR-T细胞需要更强大的武器。

打赢BOSS第三仗:升级武器、强大自身

二代CAR-T细胞疗法已有了较好的对抗癌细胞的能力,因此后面的CAR技术的升级,主要在于提升CAR-T细胞的战斗力:

三代CAR-T细胞治疗技术在二代的技术上新增了2个不同的共刺激信号域,可以更好地激活CAR-T细胞;

第四代CAR-T细胞治疗技术可以接受细胞因子(比如白细胞介素-12、IL-12)的刺激,提升CAR-T细胞的杀伤作用;

五代CAR-T细胞治疗技术则更进一步,在二代CAR-T细胞疗法的基础上增加了细胞因子受体的细胞内的激活域,从而更好地刺激CAR-T细胞的增殖。

不断升级的CAR技术使得CAR-T细胞不仅数量更多而且单体的杀伤作用更强,这就使得CAR-T细胞疗法的治疗效果得到了有效提升。

综述细解 | CAR-T细胞疗法进化史——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅(一)

CAR-T细胞识别并杀死癌细胞的机制 | 图片来源:The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies

CAR-T细胞疗法发挥治疗作用,最基础的一点是找到癌细胞特异性的抗原特征,这样CAR-T细胞疗法才可以完成第一步:找到BOSS癌细胞。而之所以CAR-T细胞疗法率先在血液恶性肿瘤中获批,是因为血液恶性肿瘤恰恰有这样特殊的靶点,这些特殊的靶点仅在血液恶性肿瘤癌细胞上表达,但是在正常细胞中很少表达甚至不表达。其中最具有特异性的就是CD19和BCMA靶点,目前获批上市的CAR-T细胞疗法都是基于这两个靶点,它们就像是信标一样,指引着CAR-T细胞精准找到癌细胞。

除此之外,还有一些比较多的待开发的血液系统肿瘤的治疗靶点,包括:CD20和CD22,还有TAA、CD23、CD30、CD33、 SLAMF 、ROR1、GRP78、 CD138等。

综述细解 | CAR-T细胞疗法进化史——CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤之旅(一)

常见的恶性血液肿瘤和对应的治疗靶点 | 图片来源:细胞加整理;信息来源:The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies

到这里,CAR技术已经是一个相当成熟的技术了,但是要应用于人体还需要制备CAR-T细胞的原材料:T细胞。目前CAR-T细胞制备使用的T细胞主要来源于患者自身,来源于患者自身的T细胞可以有效地避免免疫排斥反应的发生。其主要的制备流程如下:

获取T细胞:主要从患者的血液中提取和分离出对应的白细胞,可以通过单细胞采集或者外周血分离技术获取;

激活T细胞:可通过加入抗CD3单克隆抗体和白介素-2来激活T细胞;

基因改造T细胞:激活后,通过病毒转染、电穿孔转染等方式将CAR基因导入到T细胞中,将T细胞改造为CAR-T细胞,再进一步扩增培养。

最后则是将制备好的CAR-T细胞回输进患者体内,在这之前需要注意的是:患者体内往往存在影响CAR-T细胞发挥作用的抑制类免疫细胞(比如调节性T细胞和髓源性抑制细胞),因此需要对患者进行预处理,为CAR-T细胞治疗的回输创造较为良好的环境。

目前,CAR-T细胞治疗技术已经迈过了最困难的阶段,现在需要做的是如何在更多的患者群体中取得更好的治疗效果。那么在完成了CAR-T细胞疗法的升级之后,CAR-T细胞疗法在临床治疗中又取得了怎样的治疗效果呢?敬请期待下一篇:CAR-T细胞疗法的治疗血液恶性肿瘤的临床试验结果。

作者:CellPlus

审校:Coco

参考资料

Lu, J., Jiang, G. The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies. Mol Cancer 21, 194 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01663-0

编辑:小果果,转载请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/21818.html

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