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一文读懂:人体的抗病毒免疫

一文读懂:人体的抗病毒免疫

     

病毒肆虐,不断给人类提醒。人类对于病毒的研究知之甚少,从基础研究到临床应用还有很长的路要走。
 
病毒(virus)在细胞内寄生,核酸在宿主细胞内复制,并传播到其他宿主体内。人类大多数临床感染病毒(包括HIV病毒、埃博拉病毒、SARS病毒,ZIKA病毒,新型冠状病毒等),都源自动物
 
病毒感染很少是直接致命的(别抬杠,这里的意思是基本都是间接致命的,即使它们对单个细胞具有高度的细胞溶解性。死亡率通常发生在病毒物种间跳跃,当病毒经历重大抗原变化(比如流感病毒)或宿主免疫受损时。

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病毒入侵与感染途径

大多数病毒感染时,会遇到障碍。机体中最有效的屏障是是皮肤和粘膜,以及肠道的化学环境

 

第一,病毒通过胃肠道进入人体,包括轮状病毒、肠腺病毒和甲肝病毒(HAV)。通常,病毒是通过人直接接触或污染的饮食传播的。

 

第二,病毒通过呼吸道进入人体的。由流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和呼吸道合胞病毒(RSV)引起的呼吸道感染,通常通过气溶胶飞沫传播,及人与人之间的接触传播。

 

第三,病毒通过皮肤或粘膜进入人体。如单纯疱疹病毒(HSV)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)。尤其是HSV,可以通过小的割伤和擦伤感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮肤。还有一些疱疹病毒,如Epstein-Barr病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV),以粘膜为靶点。CMV也可以从母亲垂直传播到婴儿,很少通过输血。HPV针对皮肤和粘膜,导致疣,并可能转化细胞,诱发癌症,如宫颈癌。

 

第四,病毒可以通过昆虫作为媒介进入皮肤如西尼罗病毒、登革热病毒、半林病毒和齐卡病毒

 

第五,病毒可以通过体液传播。艾滋病毒(HIV)乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)可以通过输血或受污染的针头直接进入血液传染给人类。

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大多数病毒只在靶细胞中复制,主要由病毒受体分布的决定许多病毒使用两种受体,如CD4和趋化因子受体5(CCR5)在HIV感染的T细胞上的表达。

 

附着细胞受体后,病毒可能与细胞膜融合或内吞,然后通过与囊泡膜(包膜病毒,如HSV和HIV)融合进入细胞质或细胞核,或在细胞质中一次跨细胞膜或诱导内吞囊泡裂解(无核病毒,如Norwalk病毒和脊髓灰质炎病毒)。 然后,病毒利用宿主细胞机制和专门的病毒编码蛋白在细胞内快速复制。一旦它们在细胞内繁殖,许多病毒就会诱导细胞溶解,以促进新的传染性病毒(例如,痘病毒、脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒)的释放。在细胞不死亡的情况下,其他病毒通过细胞膜从受感染的细胞中释放出来(例如艾滋病毒和流感病毒)。然而,病毒进入人体后,会遇到许多先天防御,并激活适应性免疫。

 

接种疫苗,是战胜病毒和对抗传染病的核心方法尤其是是慢性感染的病毒,如HIV和HCV。

 

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知识点一:先天性免疫

病毒感染,会引起机体广泛的防御机制。先天免疫防御机制可阻止/抑制初期感染,保护细胞免受感染,或消灭被感染的细胞。

 

先天性免疫,在适应性免疫活跃之前就早已启动对于免疫细胞活化的炎症,通过先天免疫防御机制启动适应性免疫,是至关重要的。先天免疫防御是通过模式识别受体(PRRS)启动的。他可以识别病原体相关分子模式(PAMP),包括TLRs、NLRs和 RLHs,以及AIM2中缺失的传感器分子。

  • 细胞传感器促进IL-1,IL-18、I型(α/β)-IFN)、干扰基因和炎症因子及趋化因子的表达。
  • TLRs是由许多细胞表达的细胞表面或内小体膜结合蛋白,包括DC细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和实质细胞。在大多数细胞类型中,TLRs的表达在很大程度上是可诱导的,一些(TLR7/8/9)在专门的浆细胞样DCS高水平上表达,以快速产生IFN。 不同的TLR分子识别特定的病毒产物,如单链和双链RNA(TLR3和TLR7/8)或双链DNA(TLR9,如

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  • 视黄酸诱导基因I(RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因(MDA-5)介导病毒核酸的细胞质识别。这些激活线粒体抗病毒信号(MAVS),以刺激干扰素-I生成,并激活炎症小体,而炎症小体是促进caspase的激活,并诱导促炎症的IL-1β和IL-18产生的分子复合物。

  • NLRPs是PAMPS的第二类胞浆传感器,通过适配器蛋白ASC激活炎症小体。这些包括NLR P(或NALP)、NOD和IPAF/NAIP受体。有三种主要的炎症体参与了抗病毒免疫:NLRP3炎症体、RIG-I炎症体和AIM2炎症体。先天防御系统由多种细胞成分和许多特殊蛋白质组成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs,他们通过I型IFN受体发挥作用,并引起100多种基因变化。这种“抗病毒状态”的后果之一是抑制细胞蛋白质合成和防止病毒复制。

多个白细胞亚群参与先天免疫,包括巨噬细胞、DC细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞和γδT细胞

此外,组织细胞(包括成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞)通过产生激发先天免疫的细胞因子(包括IFN-I和IL-1),表达PRRS并对病毒感染作出反应。INF-I是先天免疫和适应免疫之间的关键纽带,通过激活DC细胞和T细胞,保护T细胞免受NK细胞攻击IFN-I 还能激活NK细胞,并诱导NK细胞分泌因子(如IFN-γ和IL-12)
 
NK细胞产生促炎因子,可杀死感染细胞,并与DC细胞相互作用,是抵御病毒的重要成员。抗病毒细胞因子(如TNF-α、IFN-γ、IL-12、IL-6和趋化因子MIP-1α)在感染后早期产生。IL-12可诱导NK细胞产生IFN-γ。

 

炎症趋化因子,也可能通过在感染部位协调巨噬细胞、中性粒细胞、DC细胞和NK细胞的反应,在先天抗病毒防御中发挥重要作用。 例如,DC细胞需要先天信号(如IFN-I和IL-12)才能成熟,促使T细胞激活。此外,在IFN-I和IL-33信号下,CD8+T细胞可以扩增和形成记忆T细胞。

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知识点二:适应症免疫

先天免疫通常会减缓而不是阻止病毒的感染,可以给适应性免疫反应赢得时间。

 
适应性免疫主要分两部分:抗体和效应T细胞,二者分别针对不同的靶点。
  • 抗体,通过与游离病毒颗粒结合起作用,阻断宿主细胞的感染 。
  • T 细胞,主要是识别和破坏病毒感染的细胞,或启动炎症反应。
几乎所有病毒都在细胞内复制,在细胞间直接传播。因此,感染的解决更多地依赖于T细胞功能,而不是抗体功能 。不过,广泛中和抗病毒抗体具有治疗不同人类感染的潜力包括HIV、流感病毒和埃博拉病毒
 
抗病毒抗体作为抗再感染的免疫保护屏障,也是非常重要的。主要是入口处(通常是粘膜表面)有抗体,这与流感、HSV和艾滋病毒感染特别相关。

然而,如何产生能引起最佳抗体反应的疫苗,包括广泛的中和抗体,仍然是一个尚未解决的重要问题
 
适应性免疫的启动,依赖于DC细胞的早期先天机制。通过趋化因子和细胞因子信号,将DC细胞和淋巴细胞吸引到淋巴组织中,以促进两种细胞间相互作用。这通常发生感染部位的淋巴结或脾脏。
 

在脾脏和淋巴结,B细胞滤泡,T细胞,B细胞遇到抗原后激活。其中,一部分活化的B细胞成为短寿命浆细胞,而另一部分则移动到B细胞的边缘,并通过在B细胞MHC-II上呈递抗原肽与抗原特异性CD4+T细胞相互作用。

 

活化的B细胞,在CD4+Tfh细胞的帮助下启动生发中心(GC)反应,确保体细胞的高突变和亲和力成熟,以选择高亲和力、产生抗体的长寿命浆细胞以及记忆B细胞。抗体结合表达在天然蛋白质表面的表位,阻止病毒附着或渗透到目标细胞。之后通过CDC或者ADCC的作用,裂解病毒。偶尔,抗体结合病毒的FC受体结合可能导致感染,并导致更严重的组织损伤,发生在登革热和HIV感染。

 

参与保护人体粘膜表面的抗体主要是IgAIgG也可能具有保护作用,特别是在阴道粘膜等部位 。这两种抗体同型主要作用于阻断上皮细胞的感染

 

与IgG抗体相比,IgA 抗体的持续时间要短得多,这在一定程度上解释了为什么对粘膜病原体的免疫,通常比对全身病毒感染的免疫时间短得多

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知识点四:免疫记忆

免疫记忆,是适应性免疫的主要特征。疫苗学的目的是诱导长期免疫记忆,以防止再感染 。在感染某些病毒后,记忆可能会延长,可能对宿主的生命有影响(天花病毒 )。 

 

记忆的定义,是特异性淋巴细胞和产生抗体的浆细胞的持续存在,而不是抗原的持续存在,以诱导淋巴细胞的持续激活

 

体液记忆涉及骨髓中的长寿命浆细胞,这提供了一个持续的低水平血清抗体来源。体液免疫的维持也涉及一群稳态维持记忆B细胞,这可能是维持稳定数量的长寿命浆细胞所必需的。

 

记忆T细胞池由IL-7和IL-15控制的低水平稳态分裂调节。对于记忆CD8+T细胞来说,IL-7对于存活是至关重要的,而IL-15对于维持记忆T细胞池大小的低水平增殖是至关重要的。

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▉ 效应T细胞和记忆T细胞分化

抗原刺激后扩增的效应细胞,大多数在收缩期死亡。随着时间推移,效应记忆T细胞(TEM)逐渐转化为中央记忆T细胞(TCM),表面标记表达发生相应的变化。一些效应T细胞发展为驻留记忆T细胞(TRM),这些细胞持续存在于组织中,不再进入循环。
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记忆CD8+细胞和CD4+T细胞的独特亚群存在于先前病毒感染的部位,并提供快速保护以免再次感染。比如单纯疱疹病毒(HSV)感染后,组织驻留记忆CD8+T细胞(TRM)仍定位于皮肤表皮。组织驻留记忆CD4+T(TEM)细胞继续通过皮肤真皮层迁移,进入血液和淋巴组织。

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知识点四:免疫逃逸

许多病毒,采用减弱免疫或延迟的策略来规避免疫系统的各种防御机制,使它们有时间进一步复制或逃避监测。
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▉ 低水平持续感染引起T细胞衰竭

由于长期暴露于持续性病毒刺激,T细胞受到持续刺激。效应T细胞失去效应功能,记忆T细胞特征缺失。T细胞衰竭便发生了,不再搭理病毒了。

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主要参考文献

  • Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.
  • Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.
  • Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.
  • Barry T. Rouse, Scott N. Mueller,Host Defenses to Viruses,Clinical immunology,Book • 5th Edition • 2019

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