同为干细胞,为何造血干细胞移植需配型,间充质干细胞却不用?

同为干细胞,为何造血干细胞移植需配型,间充质干细胞却不用?

生活中经常听到器官移植、细胞移植需要配型,等待配型结果,那么什么是配型?“配型”一直是个备受人关注的字眼。全世界有70多亿人口,配型成功异常困难,以骨髓造血干细胞移植为例,配型成功率在几万至几十万分之一不等。 

同为干细胞,为何造血干细胞移植需配型,间充质干细胞却不用?

△ 《姐姐的守护者》电影中母亲为救白血病患儿,生下基因全相合妹妹

 

我们经常会说间充质干细胞无需配型,一人存储,全家都能使用,很多不了解细胞的小伙伴就会问,不是说配型犹如大海捞针吗?
 

这所谓的“配型”,究竟指的是什么?今天根据掌握的数据和资料,为大家简单介绍下干细胞移植时的一些配型相关知识,为什么造血干细胞配型那么难,然而使用间充质干细胞却无需配型?

 

那么,同为干细胞,为啥间充质干细胞就不需要配型呢?
要搞清楚这件事,咱们还得先从配型说起。
 

   1、移植造血干细胞为何要HLA配型?   

 

人类对骨髓移植的设想可以追溯到100多年前,但这个想法在最初只与“无效”划等号。
 
早在1891年,研究者们就开始尝试利用静脉注射,骨髓输注等方式为白血病人移植造血干细胞,但结果无一例外,全部失败。
 
1957年,历史上首篇与临床骨髓移植相关的论文发表,Donnall Thomas等研究者尝试对人体进行骨髓移植,然而尽管有短暂嵌合的记录,这一批患者仍未逃离死亡的结果[1]。
 

同为干细胞,为何造血干细胞移植需配型,间充质干细胞却不用?

△ 首篇与骨髓移植相关论文

 

直到1958年,法国科学家J. Dausset发现了人类白细胞表面抗原(HLA),移植排斥的秘密才被慢慢揭开。

HLA是“人体白细胞抗原”的统称,几乎所有有核细胞表面都有它的身影,也是目前已知的人体最复杂的多态系统。

配型又称组织配型,核心为HLA分型匹配。HLA 是Human Leukocyte Antigen 的简拼,即“人类白细胞抗原”,广泛分布于机体内几乎所有有核细胞的表面。

HLA好比人体的“身份证”,用这个身份证去认识和自己一样的人,以及不一样的人,做到“区分敌我,识别自身,排斥异己”。在进行移植的时候,要找到和自己身份相同的人,才能容纳它的存在,决定了移植的成功与识别,因此又被称为移植抗原。
然而,科学家们发现:每个人的HLA千差万别,除了同卵双胞胎之外,几乎没有两个人会拥有相同HLA。
HLA 是一大类抗原分子的统称,种类繁多,但免疫原性强弱不等,其中,以 HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1的免疫原性最强,移植排斥反应关系最为密切。
当异体移植物空降人体,首先会与宿主互对“暗号”,一旦发现对方的HLA与自己不匹配,体内就将爆发激烈的“排斥战争”,发生宿主抗移植物反应(常见于器官移植)或移植物抗宿主反应。
 
未经配型的骨髓移植就极易发生移植物抗宿主疾病,被移植造血干细胞中的反应T细胞会反客为主,把宿主的组织及细胞当作“敌人”进行疯狂攻击,造成发烧、肝炎和腹泻等症状,严重时甚至能致人死亡。
 
因此,进行造血干细胞移植之前,进行HLA配型是必要的一环。
理解造血干细胞移植需配型的原因后,我们再来看间充质干细胞。
 

同为干细胞,为何造血干细胞移植需配型,间充质干细胞却不用?

△ 急性移植物抗宿主病的发病机制

   2、间充质干细胞为何无需配型?   

 

1、HLA抗原分子不表达或者低表达
 
虽然与造血干细胞同为干细胞家族中的一员,但间充质干细胞的发育非常原始,间充质干细胞的HLA抗原分子表达比较特殊,II 类分子不表达(如 HLA-DRB1),I 类分子低表达。这种特性使得间充质干细胞具有低免疫原性,没有“身份证”的它在进入宿主后不会主动释放自己的身份信息,不仅能逃过宿主的T细胞识别检测,也不会主动攻击宿主的细胞与组织。
 
2、脐带/胎盘来源干细胞抑制亢进的免疫反应
 
脐带/胎盘在发育上原始,其来源的间充质干细胞具有超强的免疫调节作用,可以抑制机体亢进的免疫反应,如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和Treg细胞等,去维持免疫系统的平衡。从而防止过度免疫应答可能对宿主组织造成损伤。
 
这一特性使间充质干细胞在自体免疫疾病的治疗上,拥有极为广阔的前景。

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 △ HLA位于人类6号染色体上

 

《中华血液学杂志》上曾报道过这样一则实验[2],学者通过脾淋巴细胞半相合移植建立小鼠移植物抗宿主疾病模型后,将脐带间充质干细胞通过静脉途径输给小鼠,结果表明,脐带间充质干细胞可减轻小鼠的移植物抗宿主反应,延长小鼠的存活时间,实验中提到:脐带间充质干细胞有望成为临床治疗移植物抗宿主疾病的新手段。
 
综上所述,间充质干细胞因其低免疫原性,基本没有引发免疫排斥的风险,故在许多临床研究上,可不配型直接移植此外它还具有免疫调节的能力,在对免疫排斥的治疗上也大有可为。
 

推荐阅读:干细胞疗法如何起到疗效?有副作用吗?

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△ 间充质干细胞在移植物抗宿主病治疗中显示了良好的应用前景

   3、自体VS异体间充质干细胞谁强孰弱?   

 

目前临床上常用的异体间充质干细胞多源自于婴儿的围产组织,如胎盘间充质干细胞和脐带间充质干细胞,而成人则需要从牙髓、脂肪、骨髓等部位采集获得。虽来源不同,但都是具有多向分化及修复再生能力的间充质干细胞从本质上并无区别。
 
因此,在保证来源纯净、安全的情况下,大众关于异体间充质干细胞与自体间充质干细胞最大的疑问来自于两方面:一是使用异体干细胞会不会引发自身DNA突变?二是异体与自体使用是否存在效果差距?
针对第一个问题,我们可以从生物学角度看:基因是存在于细胞核内的,外来基因组想要进入细胞核必须途径细胞质,而细胞质中含有可以溶解DNA的成分,一般情况下,外来DNA还没来得及到达细胞核就已经被消灭殆尽。即使真有个别侥幸通关,我们也还有免疫系统在时刻监视着,一旦发现有突变细胞的踪迹,会快速将其杀灭。
 
针对第二个问题,影响使用效果的因素来自于细胞质量,留存时间等,细胞质量又与供体年龄及供体的身体状况直接相关。
 

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△ 不断分裂增殖的间充质干细胞
供体年龄
 
一般来说,干细胞的数量会随着年龄的增加而减少,另外,年轻人体内的间充质干细胞拥有更强的多向分化能力及抗氧化能力,所以说如果老人需要做干细胞移植,围产组织来源的异体干细胞(又有零岁细胞之称)无疑在细胞活性及数量方面更具优势。
供体身体情况
 
实验证实许多疾病会影响自体间充质干细胞的功能及效果,比如遗传性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。2017年发布在《SCTM》上的研究证实[3]:长期患有2型糖尿病会降低干细胞的增殖能力,免疫抑制潜力及存活率。因此研究者仅建议患有糖尿病不超过10年且无肥胖的病人,使用自体干细胞进行治疗。
 

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△ 长期患2型糖尿病及肥胖会改变自体骨髓间充质干细胞的疗效

留存时间
 
无论自体或异体间充质干细胞进入身体后,都会随着新陈代谢被逐渐清除,留存时间与多种因素有关,包括机体免疫力,细胞本身质量、生活习惯等等。
从自异间充质干细胞体角度来看,由于间充质干细胞免疫原性较低,并不会因为来自异体而被加速清除,所以在保持其他变量相同的情况下,异体间充质干细胞在体内留存时间与自体并不会有太大的差距。
 
推荐阅读:干细胞进入人体后的聪明表现?

所以综上所述,异体间充质干细胞不会造成DNA突变,且与自体间充质干细胞在效果方面几乎没有差异,甚至在某些特殊情况下会优于自体的效果。
 

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△ 2004-2018年间充质干细胞临床试验趋势

事实上,异体的优势也逐渐在现实应用中凸显,比如异体取材过程简单,不会对人体造成伤害,且来源稳定纯净等等。但坚持使用自体也无可厚非,在能保障细胞质量的前提下,最终选择还是要看自己的偏好以及医生的建议。
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