静脉回输后的干细胞都去哪儿了?它们凭啥能“对症”起效?

静脉回输后的干细胞都去哪儿了?它们凭啥能“对症”起效?

利用干细胞来改善身体已经不是一件新鲜事儿了,很多朋友在感慨医学变革的同时,也会对其展现出的”神奇“产生疑虑:

“为什么身体很多地方一旦有问题,都能通过静脉回输干细胞治疗?回输后的干细胞真的能‘对症’起效吗?”

作为一种新兴技术,干细胞确实在很多地方上与我们的常识相悖,但并非没有科学依据。本篇文章将以探究“干细胞的回输路径”为引,聊聊干细胞是如何实现精准定位的。

首先我们得明确:与一般化学合成的药物不同,干细胞(MSC)本质是“活”的。

这种具有生命的功能单位,并不像化学药物一样生来就有明确的“目标靶点”,事实上,MSC在应对不同疾病的时候,都是凭借自身特性在做主动迁移

可是人体结构那么复杂,经静脉回输被注入血液循环中的MSC,能够找到正确的道路吗?让我们跟随MSC的脚步,看看它们到底落地何处。

01

静脉回输后

MSC都到哪儿去了?

我们先来看《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》上一则文章[1],研究人员通过给MSC打上“标记”,追踪它们在晚期肝硬化患者(伴有脾肿大)体内的活性分布,以确定MSC的“回输行动路径”。

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△研究评估了4名肝硬化晚期患者经外周注入后MSC在体内的分布

不出所料,经静脉回输的MSC会率先在肺部聚集,待到2小时后,它们的踪迹才能在肝脏及脾脏中被捕捉。但这种情况并非一成不变。研究人员观测到,MSC会逐渐逃离肺部,迁移到肝脏及脾脏中。到第10天的时候,肺、肝和脾的残留活性对比已经发生了完全逆转

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△实验用 (111) In-oxine 标记 MSCs ,以此跟踪MSCs在体内的分布

以Patient 1为例,他的肺部MSC残留活性在10天中从33.5%下降到了2.0%,而肝脏部位的残留活性从2.8%提到至13.5%,脾脏部位的更是从2.0%提高至30.1%

以上说明:MSC回输是一个循序渐进的“动态”过程,MSC在经静脉回输后,会先去往我们的肺部,紧接着它们顺着血液流向,逐渐向肝和脾转移。

不光如此,我们还可以发现,经静脉回输的MSC会主动聚集到晚期肝硬化患者急需改善的肝脏与脾脏,这是巧合,亦或是MSC的固定行动路线?

一篇发布于国际期刊《International Immunopharmacology》(影响因子:4.932)的文章[2]也许能给我们答案。

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△研究中利用 CM-Dil 标记的 UC-MSC 治疗了 T2DM 小鼠

这一次,研究人员就2型糖尿病(T2DM)小鼠探究人脐带来源间充质干细胞(UC-MSC)的回输去向,不同的地方在于,他们还新增了一个正常小鼠的对照组。

在经过大量人脐带MSC回输后,MSC初期的行动路径也确实符合之前结论,它们会先来到小鼠肺部,然后逐渐经血管来到血流丰富的脾与肝。但与正常小鼠不同的是,T2DM小鼠体内会有一定数量的UC-MSC归巢于的胰岛,也就是体内受损部位。

这些归巢于胰岛的UC-MSC发挥了不俗的效用。研究者可以清楚地看到,在显微镜下T2DM小鼠胰岛、肝脏、脂肪和肌肉中的M2巨噬细胞数量显著增加,这些巨噬细胞可以减轻病鼠的胰岛素抵抗,降低血糖。

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△UC-MSCs输注可诱导胰岛中M2巨噬细胞的增加,Fizz1+(绿色)

这项实验给MSC进入体内路径再添证据的同时,也证实了MSC会自动归巢于机体的受损部位,它就像自带GPS导航,能够自动去往它该去的地方。

而这都得归功于干细胞的“归巢效应”,让MSC可以无需指挥,就自动奔赴“战场”

02

自带“GPS”导航

干细胞归巢效应

作为干细胞最重要的三大机制之一,所谓干细胞归巢,简单理解就是:干细胞能凭各种信号分子找到机体“病灶”,并优先修复受损部位。

这个机制频繁地在各类文献、医学新闻中露脸,却鲜有文章会具体解释干细胞实现归巢的过程,这样的“一笔带过”也间接导致,对大众而言,归巢一直是个神奇的概念。

事实上,早就有科学家对归巢过程做了较为完整的还原,他们甚至根据输注方式的差异,将归巢分为非系统性归巢及系统性归巢[3]两类。

首先说非系统性归巢,一般指在局部注射时发生的归巢,当干细胞被定点移植到目标部位,干细胞会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位,完成“归巢”过程。

而“系统性归巢”相较而言更为繁复,描述的是当干细胞被给予或内源性募集到血液循环中经历5个步骤(如下图)后迁移至损伤部位的过程。

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促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述

我们来捋一捋全过程:起因在于MSC上有一种名叫CD44的表面标记物,当其被注入血液循环中时,CD44会被内皮细胞表达的选择素(P-selectin)所束缚,导致干细胞只能沿着脉管系统壁滚动

接下来就轮到G蛋白偶联趋化因子受体登场了,它的作用在于:能响应机体中的炎症信号,激活间充质干细胞表达 VLA-4,促进干细胞向受损部位迁移,这相当于给“归巢”踩上了油门。可是光加速没有终点也不行,干细胞该如何确定自己的目的地?

2018年,国际顶级期刊《Nature》(影响因子:49.962)以封面的形式发表了干细胞“归巢”的全过程[4],其中提到了一群“引导细胞”,它是巨噬细胞的一种亚型,带有血管细胞黏附分子VCAM-1。在归巢过程中,它会站在血液“路口”巡逻,与经过的干细胞上的“VLA-4”(α4(itga4)和β1(itgb1)亚基组成)进行结合,扣住干细胞,使它”知晓“这才是自己该去的地方

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△中国科学院在国际上首次高清揭秘干细胞在体内归巢全过程

此时,有了目标的干细胞会分泌基质金属蛋白酶 (MMP) 撕开内皮基底膜,好让自己能够穿过内皮细胞层和基底膜。最终,根据损伤组织释放的趋化信号(如生长因子血小板衍生生长因子-AB 、胰岛素样生长因子 (IGF)-1)使干细胞能精准到达脏器、骨髓等机体受损部位,并发挥功效。

在这种“归巢效应”的加持之下,无论是肾脏、心脏、肝脏甚至于脑部出现问题,干细胞都可以通过静脉回输被输送至受损部位,发挥其修复再生的积极作用。

目前,再生医学界还在尝试通过基因修饰、细胞表面工程、放射治疗技术等来提高干细胞的归巢效率。相信随着各项技术的完善,干细胞治疗技术在今后也将越发准确而有效。

Write in the last

写在最后

我们在一个医学快速变革的时代,许多技术、概念,或是治疗手段都在被重新定义,而身处于信息浪潮中的我们,在保持怀疑的同时,更应该秉持理性与客观的态度。毕竟,科学总能颠覆传统。

部分片来自网络

参考资料:

[1] In vivo tracking of 111In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis . https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2011.03.008

[2] The homing of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells and the subsequent modulation of macrophage polarization in type 2 diabetic mice☆. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.04.051

[3] Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.isci.2019.05.004

[4] VCAM-1 + macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0709-7

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/gxb/7984.html

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