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实体瘤CAR-T迎来突破

前言

2017年是全球免疫细胞疗法的元年,来自诺华(Kymriah)、吉利德(Yescarta)的2款CAR-T产品相继问世。2022年开春伊始,国内也相继迎来了众多重磅喜讯:传奇生物开发的西达基奥仑赛成功在美国获批,成为中国首个获FDA批准及全球第二款靶向BCMA的CAR-T产品;科济药业自主研发的产品 CT041 获国家药监局批准,进入确证性Ⅱ期临床试验,这是全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验、针对实体瘤的CAR-T在研产品。

作者子渊

实体瘤CAR-T迎来突破

实体瘤CAR-T难点

与血液瘤相比,实体瘤更加复杂,肿瘤耐药性、抗原异质性及免疫逃逸导致的难题仍有待解决。因此,实体瘤CAR-T的开发难度也更大,主要难点包括抗原异质性强缺乏理想的靶点、需要克服肿瘤微环境的免疫抑制、CAR-T细胞在实体瘤微环境下转运和浸润能力差、内源性T细胞抑制信号降低CAR-T活性等。

 

实体瘤CAR-T迎来突破

图1实体瘤CAR-T难点(来源:Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020))

实体瘤CAR-T迎来突破

实体瘤CAR-T靶点

 

过去十余年,学术界和工业界对实体瘤CAR-T靶点进行了广泛探索,包括B7-H3、CAIX、CEACAM5、CD133、CD171、EGFR、EGFRvIII、Fra、GD2、GPC3、HER2、IL13Ra2、MUC1、PSMA、ROR1、VEGF-R2等等,取得了初步疗效结果,但一直未取得实质性的突破。

 

实体瘤CAR-T迎来突破

图2 部分实体瘤 CAR-T 初步有效性数据(来源:Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020))

 

实体瘤CAR-T迎来突破

Claudin18.2

有望成为首个实体瘤CAR-T靶点

 

Claudin18.2属于紧密连接蛋白Claudins家族,具有高度特异性,在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞,而在肿瘤中高表达于胃(70-80%)、胰腺(60%)、卵巢、肺等组织,成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

 

实体瘤CAR-T迎来突破

图3 Claudin18.2 在正常及肿瘤组织中的表达分布(来源:Jian Li et al. Aging (Albany NY). (2020))

 

CT041是科济药业开发的全球首款Claudin18.2-CAR-T。截至2021年4月8日,37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估。安全性方面:CT041耐受性良好,未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS),均为1级或2级。有效性方面:在36例具有肿瘤靶病灶的患者中,31例患者观察到不同程度的靶病灶缩小,ORR为48.6%,DCR为73.0%。在既往至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D)2.5×10⁸ CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中,8例(44%)患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月,ORR为61.1%,DCR为83.3%,中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。

 

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图4 CT041 胃癌 I 期临床试验数据(来源:科济药业官网)

 

同时,科济药业开发了创新的FNC预处理方案,在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上,加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除,以改变免疫微环境,提高CT041在肿瘤组织局部的渗透性及持久性。胃癌治疗药物有限且后线疗效较差,化疗、TKI以及PD-1的3线治疗的OS在5个月左右,PFS为2 个月左右。相比用于胃癌末线治疗的其他药物,CT041ORR、PFS和OS均上取得显著提升,有望成为首款胃癌CAR-T产品。

 

实体瘤CAR-T迎来突破

增强型实体瘤CAR-T技术开发

 

针对实体瘤CAR-T的难点,近年来出现了许多增强疗效的技术,包括:提高CAR-T对抗原的识别、多靶点联用、装载趋化因子改善CAR-T细胞的浸润和转运、表达炎症因子调节肿瘤微环境等。实体瘤周围形成的肿瘤微环境(TME)中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞,例如调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等,还过度表达TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。这些因素构成的免疫抑制环境能够显著降低CAR-T细胞的疗效。

 

传奇生物开发的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法。DLL3是一种在小细胞肺癌(SCLC)和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的潜在靶点。LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段,和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示,与传统CAR-T疗法相比,LB2102更有效地缩小肿瘤,而且外周血中的CAR-T 细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

 

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图5 LB2102 增强型 DLL3-CAR-T 策略(来源:传奇生物官网)

 

展望

 

随着细胞工程手段和基因编辑技术的不断成熟,CAR-T技术的有效性和安全性已大幅提升。尽管CAR-T对实体瘤的治疗存在缺陷,但新靶点以及CAR-T技术的创新有望大幅提升晚期实体瘤患者的治疗效果。目前CAR-T疗法的临床试验数量大,赛道拥挤,但该领域技术迭代创新快,专利技术布局层出不穷,这些新技术可能会极大提升CAR-T的疗效,以及适用范围。伴随新技术而生的BioTech公司受到国际Big Pharma的重视,收购和合作频发。目前国内的细胞治疗企业均处于发展早期专利技术壁垒将是细胞治疗企业最深的护城河。在实体瘤攻克,通用CAR-T技术方面有技术布局的企业将逐渐脱颖而出。

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/13070.html

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