阿尔茨海默病：从发病机制到间充质干细胞治疗

阿尔茨海默病 (AD) 是全球最普遍的神经退行性疾病。

随着人口老龄化趋势的加剧，AD的估计人数不断攀升，给社会造成巨大的医疗、社会、家庭和经济负担。

目前，没有药物可以治愈这种疾病或减缓其进展。迫切需要提高我们对 AD 发病机制的理解，并开发新的治疗方法来对抗它。

阿尔茨海默病的发病机制

已经针对 AD 发病机制提出了不同的理论。在 20 世纪 90 年代，淀粉样蛋白级联假说是主导理论，它声称淀粉样蛋白 β 是 AD 的致病因子并启动所有其他 AD 发病机制。

然而，有几个证据不同意这一假设：(i) 在许多健康老年人的死后大脑中发现了重的淀粉样蛋白 β 负载，而没有造成任何认知障碍；(ii) 淀粉样蛋白 β 负荷与认知能力下降没有很好的相关性，相反，Tau 水平更相关; (iii) 尽管患者的淀粉样蛋白负荷明显下降，但抗 Aβ 治疗在临床试验中无效。后来，病理性Tau理论开始流行起来。事实上，过度磷酸化的 Tau 蛋白与认知能力下降的相关性更好。

越来越多的数据表明，Tau 病理学出现在 β 淀粉样斑块形成之前大约十年。然而，抗 Tau 治疗在临床试验中同样无效。

1987 年，科学家McGeer 等人的一项开创性研究。他们报告了淀粉样斑块附近激活的小胶质细胞。为了进一步支持他们的发现，大型队列研究表明，与正常人相比，长期使用 NSAIDs 治疗 RA（类风湿性关节炎）的人的发病率显着降低。

之后，许多研究都集中在 AD 的炎症上，然而，到目前为止，所有使用 NSAIDs 的 AD 临床试验都被证明是无效的。

据报道，成人神经源性区域成神经细胞的早期减少与 AD 认知障碍的程度相关。受损的神经发生发生在淀粉样蛋白 β 积累之前，远早于 AD 临床表现。

从那时起，人们对研究成人海马神经发生在 AD 发病机制中的作用重新产生了兴趣。

值得注意的是，上述理论都不能单独解释 AD 的发病机制。

AD的发病机制极为复杂，遗传因素、环境因素、神经炎症、致病蛋白增殖、神经发生受损、线粒体功能障碍、ROS积累、自噬受损等多种因素都可能参与这一过程。

许多这些因素相互关联并形成恶性循环，从而促进神经元的损伤。神经炎症可能在 AD 的发病机制中起着核心作用。

阿尔茨海默病的全身炎症

影响阿尔茨海默病持续进展的因素

阿尔茨海默病在临床表现之前有一个极长的潜伏期（10-20 年）。AD要缓慢进展，三个因素起着重要作用：宿主的衰老状态、慢性全身炎症和小胶质细胞功能障碍。

肌体衰老

多项研究表明，衰老不仅是AD的一个极其重要的危险因素，而且在AD的进展中起着重要作用。

研究表明，与老年小鼠相比，脑内注射 β 淀粉样蛋白在年轻小鼠中诱发 AD 的可能性较小。

在衰老的大脑中，衰老细胞的增殖能力下降，而基本代谢水平保持不变，这种现象被称为“衰老”。

这种衰老会影响成年神经原性区域中的神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞以及神经干细胞。

但最重要的是，衰老会影响我们的整个免疫系统。炎症和免疫衰老是生物衰老的两个标志。这意味着在老年大脑中，小胶质细胞已经准备好形成促炎表型

慢性全身炎症

AD 患者并存慢性全身炎症是很常见的。重要的是，慢性全身性炎症通常与炎症协同作用。

例如，在牙周病中，牙周细菌（尤其是革兰氏阴性，牙周袋生物膜中含有 LPS 的细菌）可以局部产生促炎细胞因子，这些细胞因子通过缺陷 BBB 进入中枢神经系统，在那里它们与已经启动的小胶质细胞相遇向促炎表型。

这种额外的炎症触发因素可以加强小胶质细胞反应并加剧现有的炎症。

科学家Fielder 等人报道了使用基因增强 NF-κB 活性 (nfκb1–/–) 的小鼠模型，以低度慢性炎症和过早衰老为特征，研究慢性炎症对认知能力下降的影响。

重要的是，使用非甾体抗炎药 (NASID) 布洛芬治疗可减少神经炎症和衰老细胞负担，从而显着改善认知功能。这些数据提供的证据表明，慢性炎症是衰老过程中观察到的认知能力下降的一个致病因素。

慢性炎症状态可直接影响认知功能。研究表明，AD 患者在慢性炎症状态下往往会更快恶化。

阿尔茨海默病的间充质干细胞疗法

目前，两种类型的药物通常用于治疗阿尔茨海默病。一类是抗胆碱酯酶类药物，包括加兰他敏、多奈哌齐；另一种是兴奋性谷氨酰胺酸NMDA受体拮抗剂，如美金刚。

这些药物仅用于对症治疗。到目前为止，还没有可以阻止或逆转疾病进程的疾病缓解疗法 (DMT)。

DMT 的临床试验是艰巨的。大多数DMTs临床试验针对的是淀粉样蛋白和Tau这两个经典的病理标志，然而这些试验均以失败告终。

近日，美国FDA加速批准Biogen的Aduhelm（aducanumab，一种淀粉样蛋白抗体）用于治疗AD。但是，这种做法引起了很多争议，因为在3期临床试验中，其效果是有争议的。

间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的作用机制

针对 AD 中的 MSCs 治疗提出了不同的机制。MSCs治疗的主要作用机制一直被认为是“细胞替代”。但越来越多的证据表明，移植的 MSCs 只能在宿主体内存活非常有限的时间。静脉注射的 MSCs 大多被困在肺和脾脏中。

目前普遍认为移植的MSCs主要通过旁分泌作用发挥作用。

研究发现，间充质干细胞通过旁分泌作用分泌大量神经营养因子和血管生成因子，尤其是神经胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDNF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、脑源性神经营养因子 (BDNF) 和胰岛素生长因子（IGF）等。

这些神经营养因子和血管生成因子可以潜在地改善病变区域存活神经元的微环境，促进神经元再生和修复。

最近研究报道了从体外暴露的 MSC 中收集的分泌蛋白组的鼻内给药AD 小鼠脑匀浆 (MSCCS) 诱导持久性记忆恢复，淀粉样斑块负荷和 APP/PS1 AD 小鼠模型中的反应性神经胶质增生显着减少。

研究还发现皮质和海马体中的神经元密度更高，与海马体收缩减少和寿命更长相关，这表明与载体处理的 APP/PS1 小鼠相比，MSC-CS 处理的小鼠条件更健康。

这表明在 AD 中与 MSCs 移植相关的积极作用，例如改善记忆、加速淀粉样斑块清除、减轻神经炎症和刺激内源性神经发生都可以使用 MSCs 衍生的分泌蛋白组来模拟，这有力地表明 MSCs 的旁分泌作用发挥重要作用在 MSCs 移植研究中的作用。

总之，在不久的将来，以干细胞为基础的新技术及相关产品的开发将彻底改变这一领域。例如，干细胞基因工程可以赋予它们更强的神经营养作用和更强的免疫调节作用。生物支架等新材料、纳米级微泡及其修饰技术的开发 将使干细胞在中枢神经系统中更有针对性地递送和更长时间的存活。同时，更精心设计的 AD 临床试验针对更多处于疾病早期或前驱期的患者，可能会在不久的将来带来更好的结果。

参考文献：

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Moreno-Jimenez, E. P., Terreros-Roncal, J., Flor-Garcia, M., Rabano, A., and Llorens-Martin, M. (2021). Evidences for Adult Hippocampal Neurogenesis in Humans. J. Neurosci. 41, 2541–2553. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0675-20.2020