再生康复 | 干细胞移植是一种有效的脑瘫康复疗法

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室

在许多国家,脑瘫是儿童中最常见的导致终身残疾的疾病。临床研究表明,仅靠传统的物理疗法和康复疗法并不能治愈脑瘫。干细胞移植是一种新兴疗法,由于干细胞具有再生和无限增殖能力,已应用于多种神经系统疾病的临床试验。

再生康复 | 干细胞移植是一种有效的脑瘫康复疗法

脑瘫 (CP) 是一组运动和姿势发育的永久性障碍,通常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍、癫痫和继发性肌肉骨骼问题。

全球患病率约为每 1000 名新生儿中有 3 例,在一些发展中国家要高得多。脑瘫的病因很复杂,包括围产期卒中、低出生体重、出生并发症、胎龄、多胞胎和感染。

最近的研究表明,14% 的患者可能存在致病性单基因突变,而载脂蛋白 E ( APOE ) 基因型与脑瘫的风险和严重程度相关。由于脑瘫病因复杂,脑部病理变化变化很大。

此外,一小部分患者的磁共振成像 (MRI) 结果可能完全正常。欧洲的一项研究发现 42.5% 的脑瘫儿童存在脑白质损伤。此外,MRI还显示基底节病变、皮质/皮质下病变、畸形、局灶性梗塞和杂项病变。

脑瘫的治疗方法不断发展。传统康复治疗,例如物理治疗、职业和言语治疗、辅助装置、药物干预以及神经切除术和根切断术等手术对脑瘫效果甚微。

最近的研究表明,由于干细胞的多向分化潜力和迁移能力,干细胞疗法可能有效治愈脑瘫。多项研究调查了脑瘫动物模型中干细胞有效性的机制。

这些研究表明,营养因子分泌、神经发生、免疫调节、血管生成和神经可塑性是其治疗效果的关键。

越来越多的干细胞治疗研究针对各种疾病进行,包括中风、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、脊髓损伤和帕金森病。因此,干细胞移植也被认为是一种有前景且有效的脑瘫治疗方法。

截至2022年4月28日,在clinicaltrials.gov上注册的干细胞疗法治疗脑瘫的临床试验有39项,其中18个已完成。同时,一些未在clinicaltrials.gov上注册的临床试验也已完成,并提供了一些参考结果。

接受干细胞输注后,患有脑瘫的儿童在粗大运动功能、精细运动功能、认知和其他症状(如流涎、情绪变化和语言能力)方面表现出改善。

用于治疗脑瘫的干细胞移植类型

尽管干细胞来源丰富,但这些临床试验中使用的干细胞主要来源于以下五种组织:骨髓、人脐带血( hUCB)/脐带 (UC) 、胎脑 、脂肪和外周血等。

这些组织产生的干细胞包括间充质干细胞(MSC)、总有核细胞、神经干细胞样细胞、CD133 阳性富集骨髓祖细胞和单核细胞。

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图:用于脑瘫临床试验的干细胞类型。注入人体的各种类型的干细胞不仅功能不同,而且来源也非常多样化。其中,外周血、脐带和脂肪来源相对丰富,骨髓和胎脑来源较少。

在一些临床试验中,患者不只接受干细胞,而是接受含有干细胞成分的脐带血,这些治疗也显示出治疗效果。

其中,hUCB/UC是最常见的干细胞来源,而骨髓是第二常见的。这两种来源都比较丰富,采集方式简单,伦理问题也较少。

在一些研究中,来源是自体来源,而在其他研究中,它们是同种异体来源。由于采集组织会给儿童带来巨大的身心创伤,自体骨髓干细胞对于脑瘫儿童来说并不是一个好的选择。事实上,同种异体来源的干细胞都表现出低免疫原性,这可以有效避免免疫排斥。

脑瘫患者的细胞递送途径和方法

患者特征

这些研究中入组患者的年龄范围很大——最小的只有 1 个月大,最大的为 32 岁。老年患者比例很少,99%的病例年龄小于15岁,主要集中在1岁至10岁之间。在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中,研究人员发现,在 10 个月至 10 岁的儿童中,年龄较小的患者比年龄较大的儿童表现出更大的改善。需要进行更多的临床试验来阐明这一趋势是否适用于所有脑瘫患者。

除了年龄之外,脑瘫的另一个重要方面是疾病分类。根据复杂病因引起的临床表现,脑瘫可分为痉挛型、运动障碍型、共济失调型和混合型。尽管所有类型的患者都被纳入不同的临床试验中,包括四肢瘫痪、双瘫、手足徐动、偏瘫和低张性麻痹,但在众多类型的脑瘫中,研究人员似乎更倾向于研究痉挛性脑瘫患者。

研究表明,不同类型的脑瘫患者在接受干细胞治疗后会表现出不同的治疗结果,但这仍需要更多的临床试验来证实。粗大运动障碍的严重程度和患者性别似乎不是影响纳入研究的因素。

给药途径

参加干细胞临床试验的脑瘫患者可以通过多种方式接受干细胞移植。腰椎穿刺和静脉注射是最常见的给药途径,脑立体定向手术相对较少使用,而经鼻给药尚未见报道。

目前正在进行一项临床试验,以评估各种给药途径的比较有效性(NCT03414697)。腰椎穿刺给药可以让药物通过脑脊液循环到达大脑,同样,研究人员发现干细胞也可以通过这种途径直接到达大脑。

虽然鞘内给药会伴随一些副作用,但可以通过药物治疗改善或自行缓解。立体定向脑部手术也允许干细胞直接进入大脑,比腰椎穿刺更具侵入性。

立体定向手术的副作用比较严重,如侧脑室血管损伤,可能会造成脑损伤,从而抵消干细胞的治疗效果。静脉注射也是干细胞给药的常见途径,但由于血脑屏障的存在,只有一小部分干细胞可以进入脑实质。

因此,大脑中外源干细胞的再生和分化效率较低。尽管如此,这种给药方法已被证明具有一定的治疗效果,这可能是通过干细胞分泌的营养因子。

鼻腔给药已在临床实践中使用多年,但它是一种相对新颖的干细胞治疗方法。一些研究人员在动物模型中采用了这种给药途径。

临床前研究表明,干细胞通过筛板和嗅神经之间的神经周间隙进入大脑,从而绕过血脑屏障。鼻腔给药可以说是这些给药方法中侵入性最小的,如果也能表现出更好的疗效,未来可以广泛应用。

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图:脑瘫患者干细胞治疗的常见给药途径。患者接受干细胞治疗通常通过四种途径——鞘内注射、静脉注射、鼻内注射和颅内注射。鼻内注射是无创的,而鞘内和静脉注射是中等侵入性的,但可能会引起一些不良事件。颅内是最具侵入性的,并且具有最多的副作用。

剂量和疗程

目前,干细胞的剂量和移植尚无统一标准。在六项试验中,干细胞根据公斤体重进行注射,而在其余研究中,患者接受了固定剂量的干细胞。

这些试验的剂量不同,而且来自同一来源的细胞并未以相同的剂量施用。在脑瘫患儿中,干细胞的最大剂量为5.7±1.52×10^8 /kg外周血单个核细胞,而最小剂量为2×10^6嗅鞘细胞。

研究表明,干细胞的剂量会影响治疗效果,剂量越高,治疗效果越好。然而,过多的干细胞可能会给患者带来副作用。

研究人员希望通过优化给药时机来获得更好的治疗结果。各研究间干细胞移植的时程不同,干细胞输注的次数可能与给药途径有关。

研究人员在使用立体定向脑部手术时通常只进行一次给药。相比之下,当通过腰椎穿刺或静脉注射进行移植时,研究人员更有可能注射干细胞2至4次,间隔时间从3-4天。

值得注意的是,一名接受干细胞注射次数最多的 6 岁中国女孩在 5 年随访期间静脉注射 16 次 hUCB-MSC 后几乎完全康复。一项研究表明,通过比较不同移植时机的两组,干细胞治疗的疗效随着时间的推移而下降。也许多次注射的策略可以让患者接受更多的干细胞,是最终治愈脑瘫患者的有效解决方案。

康复计划

大多数患者在干细胞治疗前已经接受了至少3个月的康复治疗,但没有明显改善。脑瘫的康复治疗效果不佳,进展缓慢且旷日持久。

尽管许多患者似乎在康复过程中经历了一些改善,例如肌肉张力和运动范围,但这些变化在康复停止后可能难以维持。

尽管如此,一半的临床试验结合了干细胞疗法和康复治疗。大多数患者接受了 6 个月的康复治疗,一小部分患者接受了1年或2年计划,而最短的康复计划为10周。一些临床研究设置了康复对照组,以比较单独康复治疗与康复联合干细胞治疗的治疗效果。

结果显示,与仅接受康复治疗的患者相比,接受干细胞治疗的患者表现出显着的改善。然而,干细胞与康复相结合是否比单独干细胞治疗具有更好的治疗效果还需要进一步研究。

总之,在临床试验中,不良事件备受关注,并且已在所有研究中记录。尽管确实发生了一些不良事件,但大多数都是轻微的,可以通过药物治疗或自行解决。一些不良事件似乎与给药方法有关。随着临床研究数量的增加,干细胞有望在不久的将来陆续上市,为脑瘫的治疗带来新的选择。

信息来源:Neural Regen Res.原题Progress in clinical trials of stem cell therapy for cerebral palsy。

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