图1:在知网上搜索“干细胞”,间充质干细胞相关关键词占比32%
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纵观全球间充质干细胞临床试验
- 1期临床试验重点考察「安全性」
- 2期临床试验初步考察「有效性」
- 3期临床试验全面考察「有效性」
图2:每年新增临床试验,按阶段分类
上图2.是全球MSCs临床试验的情况。A图反映总量,B图反映各个阶段临床试验的趋势。
目前,完成3期临床试验有 3 种MSCs产品:Mesoblast(已经提交上市申请,尚未获批)、Alofisel(已在欧盟获批上市销售)、Stemirac。
图3:每年新增临床试验,按自体/异体来源分类
图4:不同来源MSCs临床试验趋势
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间充质干细胞来源分析
图5:不同来源的MSCs临床试验情况
图6:不同来源MSCs临床试验的专利化程度
图6.反映了MSCs临床试验中企业的参与情况,有24%的临床试验拥有专利专利细胞产品。按其比例排序,胎盘>脂肪>骨髓>脐带>其他。
这可能反映了胎盘和脂肪中的MSCs来源更复杂,制备技术更多样化,相对容易形成专利技术。
在注册的MSCs临床试验,总共82家公司参与。有3家开展的临床试验就占比30%,他们分别使用不同组织来源的MSCs产品:Mesoblast(骨髓)、Anterogen(脂肪)和Medipost(脐带血)。
从国家来区分,中国占22%,MSCs临床研究最多,美国其次,占19%、韩国、西班牙和伊朗紧随其后,欧盟加起来大概占17%。
你没看错,在这张图上并没有干细胞研发强国日本(大概是因为日本以iPSC开发为主)。
在2005 - 2017年间,日本只开展了6项MSCs临床试验,其中4项使用了脂肪MSCs,4项治疗肝脏疾病,迄今没有一项进入3期临床试验的项目。
Maciej Kabat等人将临床试验适应症分为14类,无法分类或数量太少归为其他。其中,在注册的适应症中,神经系统疾病(17%)和骨关节疾病(15%)最多,其次是心脏疾病(8.8%)和GVHD(8.3%),后两者的3期临床试验占比更高。
剩下的适应症大致分为:
- 占比5%左右:糖尿病、炎性肠病、骨科、肝脏、肺部疾病;
- 占比3%左右:肌肉、生殖、皮肤疾病;
- 占比更低:败血症、癌症、血液、肾脏疾病。
研究者还统计了某些疾病的患病率及其给美国社会带来的经济负担,并和相应的研究数量进行了对比。其中,糖尿病、关节炎、阿尔茨海默症和心脏病等疾病排在前列。
从研究数量与患病率的对应相关性来看,GVHD研究最多,肌萎缩侧索硬化症次之。对应相关性偏少的适应症有:败血症、阿尔茨海默症、糖尿病、心脏病和关节炎。
关于关节炎、心脏病和糖尿病的注册MSCs临床试验的绝对数量排在第1、第2.和第5位,但患病率却大大高于其他疾病,这是其对应相关性偏少的原因。而败血症则可能是现有治疗手段能解决问题,由于市场份额小,因此研究少。
在914项临床试验中,只有84%能明确给药途径。在目前已知的8种给药途径中,主要通过循环系统给药(其中静脉输注占43%,动脉输注占5%)。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强,所以治疗中最常使用。此外,有36项试验(4.6%)进行了两种以上的给药途径。
有多项临床试验使用了生物材料或基质来递送MSCs,在图中以“植入”代表其给药方式。3期临床试验占比最高的给药途径分别是静脉给药、骨内给药(骨髓腔内)、心内注射给药。
静脉输注的给药方式使用频率最高,但某些疾病有自己独特的给药方式。比如关节的关节腔内注射,心脏的心肌注射,肌肉的肌内注射。值得注意的是,在神经疾病的给药方式中,静脉输注的使用频率依然超过了鞘内输注,可能是出于安全考虑。
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小结和展望
- 不同组织来源MSCs的异质性
- 不同的细胞制备工艺流程
- 不同的传代次数(这里用“倍增次数”表述更合适)
- 不同的给药途径
- 不同的剂量范围
- 不同的疾病差异
其中,有些因素可以通过制定标准化来改善。标准化产品,这涉及到细胞行业的痛点。
目前,MSCs临床试验的主要治疗目标达成率低。研究者建议,在早期研究中就同时开展有效性的剂量研究,探索最低有效剂量。静脉输注后,MSCs会在很短时间被免疫系统清除。研究者建议:以最低有效剂量,间隔一段时间重复注射,强化短期效应,改善人体免疫微环境。
此外,研究者认为一些新技术会带来积极的改变。譬如封装MSCs,可以避免细胞间接触,明确为旁分泌机制发挥作用,且有利于慢性疾病治疗。
- 低剂量组 ~75X10*6/人/次
- 中剂量组 ~150X10*6/人/次
- 高剂量组 ~300X10*6/人/次
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