胰腺癌是一种可怕的疾病，它迅速生长，难以早期诊断，容易转移，术后也容易复发。它被誉为“癌中之王”，因为它的预后非常差，只有10%的患者能够活过5年。在医学界，治疗胰腺癌一直是一项巨大的挑战。
然而，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）一篇充满故事性的文章却在医学界掀起了轩然大波。这个是关于一名71岁的转移性胰腺癌女性患者的。她的情况看起来毫无希望，但是一项新的免疫细胞治疗让她的病情得到了控制。
T免疫细胞为什么可以治疗胰腺癌？
胰腺癌由于其低突变负荷导致新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞缺乏，故对目前的免疫疗法耐药，仍然是人类最致命的癌症之一。
T细胞移植治疗可解决这一难题，是目前胰腺癌治疗非常有希望的疗法。T细胞经过基因工程处理可表达异基因T细胞受体（TCR），而这些TCR可靶向胰腺癌中常见的“热点”突变——KRAS靶点。
KRAS基因突变存在于超过90%的胰腺癌细胞，是胰腺癌最重要的驱动突变，其中KRAS G12D的突变率达45%左右。
免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例分享
2020年，她接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞治疗，但是却在6个月内观察到肺转移灶生长。在对肿瘤进行基因组研究后，发现该肿瘤的基因存在突变，即KRAS c.35G突变为p.G12D。
靶向KRAS G12D的T细胞受体（TCR）工程化T细胞过继免疫治疗一名胰腺癌患者，患者胸部增强CT。箭头显示治疗前和治疗后的病变[1]
于是，在2021年6月，她接受了一种名为自体外周血T细胞治疗的新型治疗方法。这些T细胞被逆转录病毒转导，以表达靶向突变型KRAS G12D的HLA-C*08:02-限制性TCR，这种方法的独特之处在于，它能够避免因输入基因工程化T细胞而导致的细胞因子释放综合征，并且还能够减轻患者在免疫重建过程中抑制性骨髓细胞的形成。
在输入这些基因工程化T细胞前，她还接受了托珠单抗和环磷酰胺的预处理，以确保治疗的有效性和安全性。在细胞输入后不久，她开始注射大剂量白介素2，以促进回输T细胞的扩增。
血清细胞因子水平和体内T细胞持续性
经过6个月的治疗，她的CT显示肺转移灶出现了消退，而且肿瘤消退的比例达到了62%。在细胞移植6个月后的随访中，她的肿瘤依然持续消退，此时客观消退的比例达到了72%。
小结与展望
然而，针对KRAS G12D特异性TCR的HLA基因型限定为HLA-C*08:02，而这种基因型的表达率仅为8%的白种人和11%的黑种人，这限制了这种疗法的应用范围。
尽管如此，科学家们并没有放弃。他们在研究不同类型的KRAS突变体和不同HLA基因型的TCR-T治疗，在这个案例中，胰腺癌患者接受了靶向KRAS G12D热点突变的TCR基因治疗。他们的疾病消退了，这为胰腺癌患者的生存带来了希望。
未来，科学家们将进行前瞻性临床试验，以确定这种疗法在治疗胰腺癌和其他表达KRAS G12D癌症方面的潜力。这也告诉我们，科学家们的不懈努力和坚定信念，将为人类的健康带来更多的希望和可能。
参考文献
1. Leidner R, Silva NS, Huang H, et al. Neoantigen T-cell receptor gene therapyin pancreatic cancer. N Engl J Med 2022;386:2112-9.
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/30654.html
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