科学家改造人类 T 细胞，杀死癌细胞的能力提高 100 倍

研究人员对 T 细胞进行了改造，使其具有癌症衍生的突变，将其对抗肿瘤的效力提高了 100 倍以上，且没有毒性，这标志着免疫疗法的重大进步，可以将其有效性扩展到实体瘤。

• 目前的免疫疗法仅针对血液和骨髓癌症
• 西北大学和加州大学旧金山分校工程化的 T 细胞能够杀死小鼠皮肤、肺和胃的肿瘤
• 细胞疗法可以提供针对癌症的长期免疫力

图：科学家们发现了一种突变，可以显着增强工程化 T 细胞的抗癌能力，且不会引起毒性。这种创新方法可对抗小鼠体内的多种肿瘤类型，可能会为以前无法治愈的癌症提供有效的治疗方法，并且正在向人体试验迈进。图片来源：SciTechDaily.com

利用癌症的力量进行免疫治疗

加州大学旧金山分校 (UCSF) 和西北医学院的科学家可能通过借鉴癌症本身的一些技巧，找到了一种绕过工程化 T 细胞局限性的方法。

通过研究导致淋巴瘤的恶性 T 细胞的突变，他们锁定了一种能够赋予工程化 T 细胞非凡效力的突变。将编码这种独特突变的基因插入正常人类 T 细胞，使其杀死癌细胞的能力提高 100 倍以上，且没有任何毒性迹象。

虽然目前的免疫疗法只能对抗血液和骨髓癌症，但西北大学和加州大学旧金山分校工程化的 T 细胞能够杀死小鼠皮肤、肺和胃的肿瘤。该团队已经开始致力于在人体中测试这种新方法。

受自然启发的 T 细胞增强

“我们利用大自然的路线图来制定更好的 T 细胞疗法，”西北大学范伯格医学院皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授 Jaehyuk Choi 博士说。“使癌细胞如此强大的超能力可以转移到 T 细胞疗法中，使它们强大到足以消除曾经无法治愈的癌症。”

加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、帕克癌症研究所中心主任 Kole Roybal 表示：“癌细胞恢复力和适应性的突变可以增强 T 细胞在肿瘤产生的恶劣条件下生存和繁衍。”加州大学旧金山分校免疫治疗中心，格莱斯顿基因组免疫学研究所成员。

该研究于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。

克服肿瘤防御机制

事实证明，针对大多数癌症创建有效的免疫疗法很困难，因为肿瘤创造了一个专注于维持自身的环境，为了自身利益而重新调整氧气和营养物质等资源。通常，肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御癌症，而不是攻击它。

这不仅会损害常规 T 细胞靶向癌细胞的能力，还会破坏用于免疫疗法的工程化 T 细胞的有效性，而免疫疗法很快就会厌倦肿瘤的防御。

Roybal 说：“为了让基于细胞的治疗在这些条件下发挥作用，我们需要赋予健康的 T 细胞超出其自然能力的能力。”

西北大学和加州大学旧金山分校团队筛选了 T 细胞淋巴瘤患者中发现的 71 个突变，并确定了哪些突变可以增强小鼠肿瘤模型中的工程化 T 细胞疗法。最终，他们分离出了一种被证明有效且无毒的物质，并对其进行了一系列严格的安全测试。

“我们的发现使 T 细胞能够杀死多种癌症类型，”西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心的成员 Choi 说。“这种方法的效果比我们以前见过的任何方法都要好。” 科学家们说，他们的发现可以纳入多种癌症的治疗中。

Choi 说：“T 细胞有可能为那些经过大量预处理且预后不良的人提供治愈方法。” “细胞疗法是活体药物，因为它们在患者体内生存和生长，可以提供针对癌症的长期免疫力。”

癌症治疗的新领域

Roybal 和 Choi 正在与帕克癌症免疫治疗研究所和 Venrock 合作建立一家新公司 Moonlight Bio，以实现其突破性方法的潜力。他们目前正在开发一种癌症疗法，希望在未来几年内开始在人体中进行测试。

“我们将此视为起点，”罗伊巴尔说。“关于如何增强这些细胞并使它们适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西。”

期刊文献：“Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies” by Julie Garcia, Jay Daniels, Yujin Lee, Iowis Zhu, Kathleen Cheng, Qing Liu, Daniel Goodman, Cassandra Burnett, Calvin Law, Chloë Thienpont, Josef Alavi, Camillia Azimi, Garrett Montgomery, Kole T. Roybal and Jaehyuk Choi, 7 February 2024, Nature.