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【重磅综述】细胞质DNA与衰老和疾病

翻译 by 王康、熊沐钊、蔡琳果、杨萍

新型冠状病毒感染人体后可引起人体产生免疫反应,然而,除了感染病原微生物能导致人体产生免疫反应外,人体在没有遭受感染的情况下也可以产生免疫反应,即无菌性炎症。无菌性炎症是导致慢性疾病及个体衰老的重要因素,最近研究发现细胞质DNA与无菌性炎症的激活途径有明显的相关性。桑福德伯纳姆普雷比医学研究所的Peter D. Adams教授和梅奥医学中心的João F. Passos教授2021年10月28日在Cell上发表题为“Cytoplasmic DNA: sources, sensing, and role in aging and disease”的综述,重点介绍了细胞质DNA的形成及其相关功能的潜在分子机制,为寻找治疗慢性疾病的策略提供了新思路。

摘 要

内源性细胞质DNA(endogenous cytoplasmic DNA, cytoDNA)被证实是诸多生理和病理过程中的关键炎症介质。虽然细胞质DNA在先天性免疫激活中的作用已被阐明,但细胞质DNA本身往往缺乏特征,难以被识别,其形成机制、功能范围以及它在疾病中的作用尚不完全清楚。在本篇文章中,作者总结了这一快速发展领域的研究进展,重点介绍了不同细胞质DNA之间的相似性和差异性,它们的形成和发挥功能的潜在分子机制,细胞质DNA通路之间的相互作用,以及在治疗衰老相关疾病方面的潜在应用。

 

介 绍

 

作为储存生物信息的主要介质,DNA分布在真核细胞的特定区室中,与其他的细胞组分相分离。这种存在于细胞核或内共生细胞器(即线粒体和叶绿体)内的区室可以对主要DNA功能和细胞过程进行专门化和分区控制,从而调控基因表达、基因组复制和受损DNA的修复等过程。除此之外,细胞应答已经进化出感知、破坏并传递出外源DNA存在信号的功能,而这些功能部分是根据他们定位到了通常不含DNA的细胞区室的信息所实现的。在多细胞动物的细胞中,上述细胞反应是生物体固有免疫的一部分,能够被多种刺激物(如病毒和细菌感染)所激活。
类似的途径也可能被错误定位的内源性细胞质DNA激活,从而在没有感染的情况下驱动细胞自主反应。内源性细胞DNA是无菌性炎症的一种促发因素,所谓无菌性炎症是在没有致病性感染的情况下发生的炎症,它与许多慢性疾病的发生发展有关,包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病。免疫功能的改变,如无菌性炎症的改变,被认为是衰老过程的一个重要标志,也被称为“炎性衰老”。虽然病毒DNA和宿主防御之间的相互作用已经研究得较为透彻,但细胞质DNA在衰老和慢性疾病中的作用直到最近才被认识到。在这篇综述中,作者重点介绍了四种内源性细胞DNA:微核、细胞质染色质片段、线粒体DNA和逆转录转座子,也评估了内源性细胞DNA的主要种类,阐明了与细胞质DNA形成、功能和病理学有关的机制。

 

微 核

 

微核(micronuclei, MN)是细胞质中核膜包裹的完整染色体或染色体片段,可能直接与细胞核分离产生,又或通常被认为是由有丝分裂缺陷产生的。

 

微核的形成

微核的形成是在细胞分裂的背景下发生的,与染色体错误分裂的两种相关机制有关,包括:(1)有丝分裂缺陷包括中期或着丝粒-着丝粒组装缺陷(defective metaphase centromere-kinetochore assembly)或后期异常,以及(2)DNA修复异常(图1A)。虽然有丝分裂缺陷与后期整个“滞后”染色体的错误分离有关,但是异常的DNA修复与染色体片段的错误分离有关。这些片段可以通过未修复的DNA双链断裂(DNA double strand breaks,DSBs)或DSBs端粒末端的错误修复导致的染色体片段之间的融合而形成。前者可导致缺乏着丝粒的染色体片段的错误分离,后者可导致染色体桥的形成。其中含有两个着丝粒的融合染色体在胞质分裂期间断裂,也可以在分裂后期持续存在,并在两个新形成的细胞核之间形成桥结构。这种桥的断裂导致桥区通过非同源末端连接的方式广泛重排,并形成缺乏着丝粒或具有其他着丝粒缺陷的染色体片段。这些异常染色体可以在下一轮细胞分裂中产生微核。在这种情况下,错误分离的核DNA都会形成一个单独的核膜,并成为微核,从而对细胞功能和命运产生影响。

 

微核的功能

微核最初被核膜包围,核膜将微核与细胞质隔开。然而,核膜的完整性可能会自发丧失,导致破裂(图1B)。微核携带有缺陷的核膜组件,特征是核孔复合物缺乏和核运输能力减弱,这会影响微核中的许多生物学过程,如微核DNA存在复制和修复的缺陷。微核核膜完整性的丧失也与微核破裂和细胞DNA感受器感应微核DNA有关。

尽管已经有许多DNA感受器被报道,但研究得最为透彻的细胞质DNA感受器是环状GMP-AMP合成酶(cGAS)。识别到DNA后,激活的cGAS以ATP和GTP为底物生成第二信使环GMP-AMP(cGAMP),cGAMP会结合并激活IFN基因刺激因子(STING)。cGAMP诱导的STING寡聚反应为招募和激活TANK结合激酶(TBK1)提供了一个信号平台。STING还可以作为TBK1磷酸化IRF3和随后IRF3二聚化的支架。二聚体化的IRF3会进入细胞核并触发I型干扰素反应。与STING相关的TBK1也促进dsDNA介导的核因子κB(NF-κB)激活,以促进炎症相关基因的转录。在小鼠中进行的基因敲除研究表明,cGAS是DNA配体和病毒诱导的干扰素反应所必需的,这表明cGAS是这些情况下主要的细胞质DNA感受器。类似地,由于微核核膜破裂导致的cGAS激活被认为是基于干扰素的炎症反应的主要触发因素。

然而,微核破裂、DNA损伤和cGAS传感之间的确切关系尚不清楚。鉴于一部分cGAS通常定位于核小体,并且通过DNA/染色质结合激活cGAS受到高度调控(详见展望和结论),仅微核断裂不足以激活cGAS。与核破裂类似,微核破裂与广泛的DNA损伤有关,可能是由于微核暴露于胞质因素,如外切酶TREX1或其他核酸酶,因此DNA损伤可能直接或间接促进cGAS激活。cGAS对微核的感知在炎症信号和肿瘤发生中具有环境依赖性作用。Mackenzie等人推测微核DNA的cGAS识别可能作为监测一系列肿瘤诱导过程的细胞内在免疫监测机制(即微核感应是一种肿瘤抑制机制)。Harding等人的研究也暗示cGAS/STING对微核的感知具有肿瘤抑制作用,可能主要在疾病进展的早期。因此,癌细胞通常会使cGAS-STING途径失活,以逃避免疫监测。

 

微核的功能失调

虽然微核被认为是作为肿瘤抑制途径所激活的,但微核也通过染色体破碎(chromothripsis)驱动基因组不稳定性,在癌症基因组进化和转移中发挥致病作用。染色体破碎是广泛的染色体断裂过程,部分被认为是通过断裂融合桥循环和微核中DNA损伤的积累发生的。与微核相比,子核之间形成的核质桥在核膜组装中具有类似的缺陷,导致复制和修复缺陷,最终破裂。这种断裂和随后的细胞分裂可以通过非同源末端连接启动微核形成、损伤和重新融入基因组的循环,进一步加剧染色体破碎和进化的基因组不稳定性。此外,由于微核破裂,依赖STING的NF-κB信号非常规激活还会促进肿瘤转移。

 

 

微核的治疗靶标

cGAS-STING信号的微核激活是监测基因组不稳定性的细胞内在机制,对于癌症治疗具有重要意义。因此,激活微核下游的信号通路,尤其是STING,在癌症免疫治疗中是一个潜在靶点。然而,我们需要注意,因为在某些情况下,cGAS-STING通路或其他候选微核感受器的激活是促肿瘤的。例如,在乳腺癌和肺癌中,抑制染色体不稳定性和相关的细胞质DNA可以减少癌细胞的转移。这可能与cGAS-STING下游通路在改变免疫功能中的环境依赖性利用、其他细胞DNA感受器的参与、组织环境在不同环境中的作用或这些因素的某些组合有关。在肿瘤邻近衰老细胞中慢性STING激活的情况下,STING激活也可能是促肿瘤发生的,这提示STING和cGAS药物靶向还必须考虑非肿瘤细胞中的细胞质DNA生物学的其他环境。

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图1微核形成机制

(A) 微核是由于染色体分离缺陷形成的,这是由于有丝分裂过程中的染色体错误分离或DNA错误修复导致染色体片段的错误分离。异常染色体的形成可能直接导致微核或核桥的形成。核桥的断裂和重新组装可以在下一轮细胞分裂中形成微核。(B) 微核的特征是核膜不稳定,核膜破裂导致cGAS激活。

 

胞质染色质片段

 

细胞衰老是年龄相关无菌性炎症和疾病的诱发因素之一,这是一种细胞对严重刺激的应激反应,主要表现在形态和代谢变化、永久退出细胞周期、细胞死亡阻遏,以及炎性衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的形成。衰老细胞的细胞质中有染色质化的微核样结构。然而,与真正的微核不同。这些结构中的许多是独立于细胞周期进程而形成的。其形成方式是通过染色质出现鼓泡并从细胞核进入细胞质,并包含不同的分子标记(表1),表明这些细胞质染色质片段(cytoplasmic chromatin fragments, CCF)的形成机制与真正的微核不同。

 

CCF 的形成

CCF的表征体现在一系列的染色质修饰上,包括异染色质相关H3K27me3的存在以及常染色质相关H3K9Ac的缺失。这表明CCF是由异染色质形成的,尽管发生这些变化的基因组位点尚不清楚。CCF的形成与衰老细胞核膜完整性的丧失有关。核膜的完整性在一定程度上依赖于核纤层(A、B1、B2和C中间纤维蛋白组成的网状结构,为核膜起到支撑作用)。核纤层蛋白B1(Lamin B1)的缺失也是细胞衰老的一个公认特征。CCF的形成还与自噬有关,自噬是一系列细胞内稳态维持的生命活动,用于运输和降解大分子和细胞成分。CCF的形成同时也与衰老细胞中Lamin B1自噬降解存在关联。然而,Lamin B1的下调是否是CCF形成的原因或后果尚不清楚。已知Lamin B1的敲除可促进CCF样病灶的形成,而Lamin B1的过表达可以延缓衰老进程,这表明Lamin B1的丢失可能是CCF形成的上游调控因子。然而,衰老成纤维细胞中CCF的形成需要Lamin B1与细胞核中的LC3B(一种自噬底物传递蛋白)相互作用,随后细胞质中含有CCF的Lamin B1发生自噬降解。这在一定程度上表明,CCF是Lamin B1降解的载体。此外,有证据显示,衰老细胞中的Lamin B1的mRNA水平降低,这表明在衰老过程中调节Lamin B1表达存在多种机制。阐明衰老细胞中Lamin B1表达和降解的动力学,将有助解释CCF的形成和自噬之间的关系。

CCF对DNA损伤标记γH2AX呈强阳性,但缺乏典型的CCF形成的负调节因子,即共定位DNA修复蛋白53BP1。CCF对γH2AX呈强阳性的观察表明,DNA损伤在CCF的形成中起着重要作用。DNA损伤,尤其是DSB的形成,是细胞衰老的有力诱导剂,部分DNA损伤是通过正反馈回路将衰老细胞中线粒体功能的改变与通过细胞核-线粒体(顺行)和线粒体-细胞核(逆行)途径造成持续DNA损伤联系起来的。与正常增殖期或静止期的细胞相比,衰老细胞的线粒体质量增加,线粒体膜电位降低,线粒体吞噬功能可能发生改变,线粒体活性氧水平增加。有趣的是,从衰老细胞中切除线粒体,或抑制mtROS的形成,会抑制SASP并阻止CCF的形成,这表明有丝分裂核途径在CCF的形成中起作用。据报道,在机制上,mtROS可激活与CCF抑制物53BP1相互作用的应激激活激酶JNK1/2。53BP1是一种DNA损伤相关的支架蛋白,它将DNA修复因子招募到DNA的DSB中,并抑制DSB末端的切除,这表明CCF的形成需要切除DNA的DSB末端,而小分子mirin对MRE11的抑制也阻止了CCF的形成(图2)。最近在人类大脑和果蝇的基因组不稳定模型中也发现了类似的作用机制。

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图2 CCF形成的机制

Lamin B1的丢失通过核自噬或其他途径导致核膜完整性丧失,并促进CCF的形成。线粒体可通过产生mtROS激活JNK1/2信号通路参与CCF的形成。在细胞核中,53BP1作为CCF形成的抑制剂,可能通过抑制MRE11依赖的双链DNA断裂切除来发挥作用。CCF的标志物包括DNA损伤标记物γH2AX、异染色质标记物H3K27me3、拓扑异构酶1裂解复合物(topoisomerase 1 cleavage complex, TOP1cc,能够增强DNA与cGAS的结合)、Lamin B1。

 

CCF 的功能
CCF在进入细胞质后会被cGAS-STING通路感应到(图2)。然而,CCF中的DNA是否是cGAS激活的良好底物并能否被cGAS较好的获取仍有待研究。cGAS-STING激活导致STING下游SASP基因的NF-κB激活,而不激活干扰素基因,这可能是由于衰老细胞中的p38丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)抑制干扰素基因所致。在急性应激条件下,衰老细胞作为一种有效的肿瘤抑制机制,通过SASP依赖性的免疫系统激活来阻止细胞生长并促进潜在恶性细胞的清除。通过观察CCF中的Lamin B1的自噬降解发现,CCF可能是核自噬底物的“贮存器”。目前在衰老细胞中已经发现很多其他核自噬底物,然而,CCF在这一过程中的直接作用尚不清楚。事实上,CCF包含许多染色质相关蛋白,但它们在细胞质中的命运,例如自噬降解、cGAS独立的信号传导乃至细胞分泌,却少有报道。γH2AX和CCF的关联表明CCF是DNA修复过程的副产物。大多数DNA修复因子在衰老细胞中有所下调,导致修复活性降低,尤其是同源修复途径活性的降低。这表明,清除和降解失败的、潜在不稳定的修复中间产物(如CCF),可能是一种保护基因组完整性或抑制过度DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)信号的机制。

 

表1 细胞质DNA的分子标记物

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CCF 与疾病治疗
除了上述CCF和SASP的功能外,这些信号还可能对人类健康产生有害影响。在某些情况(如衰老)下,衰老细胞清除失败会导致其积累以及慢性SASP炎症。大量研究表明,衰老细胞累积和慢性SASP是导致衰老及其相关疾病的主要因素。因此,通过基因或药理学的“抗衰老”方法去除衰老细胞可以延长老年小鼠的寿命,并防止衰老相关疾病的发生。然而,人类长期服用一些抗衰老药物可能“误伤”非衰老细胞,并产生毒副作用。作为一种替代方法,通过“senostatic”或“senomorphic”的方法减少SASP可能具有更低的毒副作用,并且已有较多研究提示该方法在动物模型中有效。
通过JNK信号通路或cGAS-STING通路抑制剂的下游靶点,靶向CCF的形成,可以为抗衰老药物的开发提供更多策略。最近的研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACis,如沃立诺他汀,一种被批准用于人类治疗某些癌症的HDACi)可以通过激活衰老细胞和小鼠肝脏中的线粒体功能,间接抑制CCF和SASP的形成,这表明该方法可以对衰老在体内起到靶向治疗的作用。对相关机制的进一步研究可以寻找更多的靶点(例如JNK1/2和MRE11),以减少人类SASP、慢性炎症和相关慢性疾病。鉴于衰老细胞在促进衰老相关疾病中的作用,解析衰老过程中线粒体功能、自噬和各类细胞质DNA之间的相互作用以及调节这些相互作用的治疗潜力(详见展望和结论)具有重要意义。

 

DNA损伤相关细胞质DNA的其他形式
除了分裂细胞中的微核和衰老细胞中的CCF形成外,还存在其他几种形成机制尚不清楚的被标记为微核或CCF的细胞质DNA。其中包括共济失调毛细血管扩张症患者来源细胞和Dnase2a缺陷小鼠模型中的细胞质DNA;端粒损伤介导的CCF样结构细胞质DNA、HGPS疾病相关的细胞核异常以及Exo1过度切除导致的染色体不稳定中的细胞质DNA;及与DNA损伤相关的细胞质小DNA碎片。这些细胞质DNA的形成都与DNA损伤标记物γH2AX直接或间接相关。然而,尚不清楚这些形成机制如何与上述微核和CCF形成的具体机制相关联。尽管存在这些明显的差异,这些DNA损伤相关的细胞质DNA类别已被证实也会参与cGAS-STING途径的激活。但在衰老T细胞中,细胞质DNA除了可以被KU复合物感知(不依赖cGAS-STING通路)外,它们还可能在生理学和疾病中发挥重要作用。

 

 
线粒体DNA
线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)在每个细胞中存在数千个拷贝,并被密集包装成类核。这些类核由一个拷贝的mtDNA和多种蛋白质组成,例如线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM,一种负责类核结构、丰度以及分离的蛋白质)。线粒体DNA通常位于线粒体内基质,编码37个基因:13种mRNA(被翻译成氧化磷酸化系统的部分亚基)、2种核糖体RNA和22种转运RNA。

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图3 线粒体DNA释放机制

(A–C)线粒体DNA释放是通过以下途径发生的:(A)BAK和BAX通道为线粒体内膜穿过外膜形成突出结构提供可能性,并进一步允许线粒体DNA等基质成分逃逸,(B)线粒体内膜中的mPTP通道和线粒体外膜中的寡聚VDAC孔,或(C)由于mPTP介导的线粒体膨胀导致线粒体外膜破裂。一旦释放,线粒体DNA可以被DNA感受器感应到。TFAM可增强胞质cGAS感应。

 

mtDNA胞质释放的机制
细胞质中的线粒体DNA与细胞凋亡过程有关。在接收到凋亡信号后,促凋亡蛋白BAX和BAK被激活,并在线粒体外膜形成大孔洞,导致线粒体外膜通透性增加(mitochondrial outer-membrane permeabilization, MOMP)(图3)。在MOMP出现后,BAX和BAK孔逐渐变宽,允许线粒体内膜挤压到细胞质中。紧接着突出的内膜通透性增加,促进线粒体DNA释放。MOMP最初被认为是一种全有或全无的事件,细胞内所有线粒体都出现MOMP,促凋亡蛋白(如细胞色素c)从膜间隙释放,最终导致细胞死亡。然而,研究表明,在亚致死性应激条件下,一小部分线粒体会发生MOMP,但不会诱导细胞死亡。这种现象称为少数MOMP(minority MOMP, miMOMP)。因此,线粒体DNA也可以存在于不发生凋亡的细胞的胞浆中。其他线粒体应激也可能导致细胞质线粒体DNA泄漏。例如,TFAM表达减少,导致线粒体DNA的异常包装、募集和分布,最终释放到细胞质中。
除了miMOMP和TFAM缺乏外,另一种可能介导线粒体DNA释放到细胞质中的机制是线粒体通透性转换通道(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)的开放(图3)。mPTP是一种跨膜蛋白,位于线粒体内膜,通常在线粒体基质中钙累积、氧化应激和其他应激源的作用下打开。尽管已经证明mPTP在细胞凋亡期间的线粒体DNA外泄中不起作用,但一项研究表明,辐照小鼠大脑中,线粒体会通过短暂打开mPTP释放线粒体DNA片段。另一项研究表明,在从大鼠肝细胞分离的线粒体中诱导氧化应激可导致线粒体DNA片段的释放,且该过程部分由mPTP的开放介导。上述研究表明,只有线粒体DNA片段会通过mPTP释放,这与mPTP仅允许小于1.5 kDa(小于线粒体DNA类核)的分子转运这一事实相符。然而,孔隙的结构性开放也可能导致线粒体膨胀,导致内膜破坏,从而导致线粒体DNA胞质释放,但仍需进一步研究证实此结论。有趣的是,最近的一项研究提出了电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel, VDAC)的寡聚在线粒体DNA释放到细胞质中的作用。研究表明,缺乏线粒体内切酶γ的小鼠成纤维细胞的胞质线粒体DNA更多,而线粒体内切酶γ表现出更高的氧化应激,这可以通过敲除VDAC 1和3来弥补。
线粒体调控网络的动态变化也促使线粒体DNA向胞质释放。TFAM缺乏的成纤维细胞胞质线粒体DNA增多,线粒体呈现伸长和高度融合形态。线粒体分裂对于确保正确的类核分布和去除受损的线粒体DNA非常重要。与此一致的是,作者发现,由于TFAM缺失细胞中丝裂原融合蛋白1(mitofusin 1, Mfn1)的缺失,线粒体分裂增加与干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)的表达减少有关,这表明线粒体调控网络的破坏也影响线粒体DNA诱导的干扰素基因表达。最近的一项研究也表明,敲除位于线粒体内膜的GTP酶MxB,会导致线粒体断裂、内膜断裂,并导致胞质线粒体DNA增多。该成果能够支持线粒体调控网络内稳态失衡是线粒体DNA释放到细胞质原因的这一观点。
 
胞质mtDNA的功能
线粒体DNA与细菌DNA有许多共同特征。例如,与核DNA相比,线粒体DNA是低甲基化的。细菌DNA中未甲基化的CpG基序是炎症的有效触发因素。有趣的是,线粒体DNA和细菌DNA在结构水平上的相似性很可能反映了线粒体DNA的细菌起源,甚至被认为是免疫信号中共同作用的基础。线粒体DNA在线粒体外被认为是外源物质,并可能引发炎症反应。例如,在缺乏TFAM的细胞中,细胞质中mtDNA的存在与ISGs的表达增加相关,并依赖于cGAS-STING-IRF3通路(图3)。此外,线粒体内切酶γ缺陷导致的细胞质线粒体DNA积累也被证明可诱导小鼠成纤维细胞中ISGs的表达,这表明胞质线粒体DNA是炎症反应的一种主要触发因素。
细胞质线粒体DNA也被证明在病毒感染后发挥作用。例如,尽管cGAS对细胞质DNA的特异性高于RNA,但RNA病毒也可以激活cGAS-STING途径。一项研究表明,使用RNA病毒登革热病毒(dengue virus, DENV-2)感染人类细胞,导致细胞质中的线粒体DNA增加,并且伴随cGAS的激活,该研究解释了RNA病毒激活先天免疫信号的机制。与线粒体DNA在启动抗病毒免疫反应中的作用一致,TFAM缺陷细胞在感染单纯疱疹1型病毒(herpes simplex virus 1, HSV-1)时表现出I型干扰素和ISGs的高表达,并且与野生型细胞相比它对感染具有更强的抵抗力。用二脱氧胞苷(dideoxycytidine, ddC)治疗TFAM缺陷的成纤维细胞可以消除抗病毒启动和对病毒感染的抗性,ddC可以抑制这些细胞中的线粒体DNA复制并减少线粒体DNA应激,这表明胞质线粒体DNA增强了抗病毒天然免疫。有趣的是,最近的另一项研究表明,微生物感染诱导miMOMP和BAX/BAK依赖的线粒体DNA胞质释放会导致cGAS-STING激活和促炎细胞因子的分泌。阻断亚致死性凋亡信号可损害细胞抵御致病性感染的能力,这意味着BAX/BAK介导的线粒体DNA胞质释放是一种有效的免疫防御机制。
除了通过cGAS-STING识别触发炎症外,胞浆线粒体DNA还可以激活细胞内的其他感受器,最终导致下游炎症。例如,线粒体DNA已被证明能激活NLRP3炎性小体。一项研究表明,用脂多糖或ATP治疗线粒体功能失调的细胞会导致细胞质线粒体DNA水平升高,这有助于通过NLRP3炎症小体分泌白细胞介素(interleukin, IL)-1β和IL-18。作者还提出,NLRP3除了作为细胞质线粒体DNA的下游感受器外,还通过促进线粒体内膜中mPTP的形成来促进线粒体DNA的释放。另一项研究表明,在巨噬细胞凋亡过程中,氧化的线粒体DNA被释放到细胞质中,并与NLRP3炎症体结合激活。此外,最近的一项研究还表明,巨噬细胞引发氧化线粒体DNA片段的新合成并激活NLRP3炎性小体,这表明NLRP3更易与氧化线粒体DNA结合。
 
胞质线粒体 DNA与疾病治疗
有研究报道,血浆中循环的线粒体DNA与几种特定的年龄相关疾病存在相关性。例如,研究表明,类风湿性关节炎患者血浆和关节液中的线粒体DNA水平显著升高。类风湿性关节炎是一种以慢性炎症为特征的疾病,在老年人中发病率较高。2型糖尿病患者血液循环中促炎因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)和线粒体DNA水平升高,后者与胰岛素抵抗相关。此外,卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌和肺癌患者中均发现血浆循环线粒体DNA具有较高水平。在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者的血浆和支气管肺泡灌洗液中也发现线粒体DNA浓度升高。血浆线粒体DNA水平与疾病进展相关,并被证明可以预测死亡率。此外,用分离的mtDNA处理的正常人肺成纤维细胞会表达高水平的α-平滑肌肌动蛋白,这是纤维化疾病的特征,表明线粒体DNA在IPF的病理生理学中发挥了作用。
尽管目前尚不清楚循环线粒体DNA是否与年龄相关疾病有关,但鉴于其强大的促炎性质,细胞质和细胞外线粒体DNA可能在一定程度上促进疾病的发展。因此,线粒体DNA及其释放机制可能是改善或预防老年相关疾病的潜在治疗靶点。例如,研究表明,IPF患者的肺泡上皮细胞中Bax表达增加,这表明MOMP参与了该疾病的发生发展。与此相一致的是,使用BAX抑制肽V5(BAX-inhibiting peptide V5, BIP-V5)治疗IPF小鼠模型,可以抑制细胞溶胶中的BAX激活,减少炎症,改善肺部病理学并提高实验小鼠存活率。此外,Bax基因的缺失已被证明可以改善老年雌性小鼠的卵巢功能,并促使许多与年龄相关的表型的显著改善,例如增加骨密度和强度,更好地保持体重,减少焦虑。另一项研究表明,两种小分子BAX通道抑制剂Bci1和Bci2对BAX的抑制在沙鼠脑缺血期间具有保护作用。再灌注后给予BAX抑制剂可有效抑制MOMP,表现为神经元胞浆细胞色素c释放减少,并显著减少海马损伤。这些研究表明,通过靶向BAX抑制MOMP可能是一种有价值的治疗策略,可以改善年龄相关衰退表型,延长健康寿命。此外,在系统性红斑狼疮小鼠模型中,通过使用抑制剂VBIT-4抑制VDAC寡聚已被证明可减少线粒体DNA释放和IFN信号传导,并改善疾病的严重程度,这表明抑制VDAC寡聚和mPTP可能是一种有效的治疗策略,可以改善涉及胞质线粒体DNA释放的相关疾病。
各种SASP以旁分泌方式发挥作用,诱导周围细胞衰老,这被认为是衰老细胞导致衰老相关组织功能障碍的一种机制。IL-1β是一种主要的SASP因子,可诱导线粒体DNA释放,随后激活促炎症反应,这可能是衰老细胞刺激邻近细胞的胞质线粒体DNA释放的作用机制之一,从而加剧炎症,但还需要进一步的研究来证实这一假设。最近的一项研究表明,衰老细胞是随着衰老而积累的细胞外线粒体DNA的主要来源。从老年动物中清除衰老细胞的药理作用显著降低了循环线粒体DNA,改善了与年龄相关的炎症,并延长了接受老年动物器官移植的小鼠的存活时间。虽然线粒体DNA释放到细胞外空间的机制尚未完全阐明,但这项研究表明细胞衰老是随着年龄增长循环线粒体DNA增加的重要因素。此外,衰老细胞中受损的线粒体可能有助于线粒体DNA的释放并促进衰老相关的慢性炎症,这是一个值得进一步研究的课题。消除衰老细胞已被证明是改善许多与年龄相关疾病的有效策略。尽管线粒体DNA在这方面的作用仍有待确定,但靶向衰老细胞,或同时靶向从衰老细胞释放线粒体DNA是另一种值得尝试的干预策略。
 
逆转录转座子
转座子(transposable elements, TEs)是Barbara McClintock在1950年发现的可移动DNA序列。转座子占人类基因组的50%,并在群体水平上对遗传变异有显著贡献。转座子分为两类:一种是称为DNA转座子的II类转座子,编码蛋白质转座酶,允许这些转座子通过“剪切粘贴”机制在基因组介导插入和切除功能。另一种是I类转座子或逆转座子,由于不编码转座酶,所以依赖RNA中介体将其转座子转移到基因组的其他位置。逆转录转座子是人类基因组中主要存在的转座子,其本身可以分为两种类型:LTR逆转录转座子,包括两端的长末端重复序列(LTRs),以及不包含这些重复序列的非LTR,非LTR可以细分为长散在重复序列(LINEs)和短散在重复序列(SINEs)。SINEs包括Alu家族序列,它的长度为300 bp左右,在基因组的拷贝数达到100多万个,占人类基因组的11%。相比之下,LINE-1(L1)家族序列的长度可达6 KB,拷贝数超过50万份,占人类遗传物质的17%,是最丰富的人类LINE。此外,L1家族包括唯一仍保留自主逆转录转座能力的内源性自主性反转录因子,其蛋白质产物(ORF2p和ORF1p)也负责介导正弦非自主元件的逆转录转座。
 
逆转录转座子的激活和胞质逆转录转座子cDNA的形成
激活后,LINEs被RNA聚合酶II转录,得到的mRNA转录输出到细胞质中,在那里被翻译成两种蛋白质:ORF1p(一个RNA结合蛋白)以及作为内切酶和逆转录酶的ORF2p(图 4)。这两种蛋白与mRNA转录本形成复合物,然后重新定位回细胞核。在细胞核中,逆转录转座时间在目标未定通过靶向启动的逆转录过程(target-primed reverse transcription, TPRT)而发生。在TPRT过程中,有人认为L1编码的内切酶切割目标DNA的负义链,暴露一个3’端羟基从而作为ORF2p逆转录L1 mRNA的引物。在第二链DNA合成后,重新插入的过程的机制仍未被阐明。虽然TPRT发生在细胞核中,但在某些条件下,在细胞质也发现了L1 cDNA,例如自身免疫反应。在这里我们讨论两种L1 cDNA存在于细胞质可能的机制:(1)细胞质中大量的L1 mRNA和L1蛋白的积累可能会导致在没有标准DNA模板的情况下发生逆转录,从而导致胞质cDNA元件的增加;(2)在TPRT过程中,所产生的cDNA不会重新整合到基因组中,而是通过一个未知的过程离开细胞核进入细胞质中。
DNA损伤与逆转录转座子的激活有关。研究表明,将小鼠和人类细胞暴露于DNA损伤剂,如依托泊苷和紫外线和γ-辐射下,会导致Alu RNA表达水平增加和反转录转位增加。事实上,在X射线照射后,在小鼠生殖细胞中检测到了新发生的SINE和LINE-1插入。虽然DNA损伤促进逆转录转座的机制尚不清楚,但有可能是DNA损伤诱导后转录因子表达的改变促进了这些元件的转录。某些遗传毒性胁迫导致的表观遗传变化也可能提供了DNA损伤诱导的逆转录转座的另一种机制。例如5’UTR位点CpG位点的甲基化会阻碍L1启动子的活性,并阻止逆转录转座。MeCP2能够抑制L1的表达和逆转录转座的发现同样也支持了这一观点。有研究表明,氧化损伤降低了MeCP2与受损甲基化DNA的亲和力。因此,发生在L1元件附近的氧化损伤可能表现出抑制作用。鉴于DNA损伤的积累是细胞衰老和个体衰老的特征之一,DNA损伤的增加可能有助于在衰老细胞和衰老组织中观察到的逆转录转座子的重新激活。
越来越多的证据表明,在细胞衰老和个体衰老过程中发生的广泛的表观遗传变化解释了逆转录转座子的重新激活。事实上,之前的一项研究表明,在细胞衰老过程中观察到的L1转录的增加是由RB1的表达降低介导的,以及转录激活因子FOXA1的表达增加,其中RB1是一种促进L1元件异染色质化的转录抑制因子。与年龄相关的逆转录转座子激活的另一种机制是SIRT6的表达减少,SIRT6是一种组蛋白去乙酰化酶,已被证明可以调节寿命。SIRT6通过与L1元件的5’UTR结合来抑制L1的活性,并通过促进KAP1与异染色质因子HP1α的相互作用来促进异染色质化,从而使L1元件失去转录活性。然而,在细胞衰老过程中和在老年小鼠的大脑中,L1位点的SIRT6缺失,从而允许L1的表达和逆转录转座的发生。与此相一致的是,SIRT6缺陷小鼠表现出加速衰老表型,在许多组织中L1的表达增加。另一个sirtuin家族成员SIRT7也负责LINE1的表观遗传调控。LINE-s倾向于定位在核纤层蛋白相关结构域,这些结构域主要位于核外围。重要的是,SIRT7介导L1元件中H3K18的去乙酰化,从而促进其与核纤层蛋白的关联,使其保持在转录活性状态。一种可能性是在衰老过程中,由于Lamin A/C的缺失,SIRT7无法将L1元件固定在核纤层上,从而启动了LINE-1的表达和逆转录转座。

 

逆转座子的功能
逆转录转座的抑制在某些生理过程中会被解除。例如,在着床前发育过程中,当甲基化修饰缺失时,逆转录转座子的表达在小鼠的晚期卵母细胞和早期胚胎中相对较高,在后期阶段减少。在人类早期胚胎发生过程中也报道了L1逆转录转座的证据。此外,逆转录转座也可能发生在神经元分化过程中,并影响细胞命运。此外,许多应激源可以诱导逆转录转座子的表达和转座,如基因毒性应激、热休克、病毒感染和重金属。衰老细胞中也能发现逆转座子的激活。在衰老细胞中,许多逆转录转座子家族的染色质结构变得更加松散,使其转录增加,并最终导致这些元件的逆转录转座的发生,如Alu、SVA和L1。尽管如此,我们尚不清楚逆转录转座子的激活是否有益处。然而,衰老细胞中逆转录转座子的程序化激活,以及随后激活cGAS-STING依赖的IFN-I反应和促炎表型,有利于细胞衰老相关的肿瘤抑制。

【重磅综述】细胞质DNA与衰老和疾病

图4 逆转录转座子激活导致细胞质DNA生成的机制

转录激活后,聚腺苷化(polyA)的LINE-1 mRNA将编码产生ORF1p和ORF2p,并运输到细胞质进行翻译。ORF1p和ORF2p与mRNA结合,形成一个核糖核蛋白(RNP)复合物。通过依赖细胞核DNA中的胸苷核苷酸poly(A)尾退火反应的TPRT机制完成反转录和L1核整合。此外,逆转录也可能发生在细胞质中。L1的cDNA在衰老和疾病过程中在细胞质中积累,并被核酸感应器所检测。

 

逆转录转座子功能障碍
L1s在基因组内的不受限制的运动可能是有害的,有超过60多种人类遗传疾病被归因于逆转录转座子的插入。因此,逆转录转座子的转录在多个水平上受到严格的调控和沉默,包括表观遗传修饰、转录的过早终止、miRNAs(micro-RNAs)、siRNAs(small-interfering RNAs)、转录后修饰。
一些研究为逆转录转座子基因的表达增加与衰老和疾病相关提供了新的证据。例如,在秀丽隐杆线虫、酵母、果蝇、小鼠和人类细胞中发现不同逆转录转座子的表达和逆转录转座事件随年龄增加。在酿酒酵母的衰老模型中,随着年龄的增长,Ty1在酵母群体中的迁移率增加,而这种逆转录转座与染色体重排相关。此外,在秀丽隐杆线虫中Cer1逆转录转座子的表达随着年龄的增长而增加,而在果蝇中,与年龄相关的gypsy和非LTR逆转录转座子R1和R2的增加与神经元功能的丧失和认知能力的下降相关。在哺乳动物中,逆转录转座子的表达在老年小鼠的肝脏和骨骼肌中增加,导致老年个体的逆转录转座的发生。有趣的是,这些现象可以通过卡路里限制减弱,卡路里限制已被证明可以延长大量生物体的寿命,减少衰老细胞的负担。在缺乏典型衰老标记物的哺乳动物细胞以及不显示细胞衰老的衰老模式生物中也观察到逆转录转座子激活,这表明逆转录转座子激活是衰老过程的一个内在和保守的特征。

 

逆转录转座子的激活也被证明会促进年龄相关的慢性炎症。在衰老后期,LINE-1元件的重新激活伴随着L1细胞质cDNA的积累,部分原因是外切酶TREX1水平的下降以及cGAS-STING依赖的IFN-I反应和促炎表型的激活。与此相一致的是,SIRT6敲除小鼠成纤维细胞显示L1激活、细胞质L1 cDNA的积累、以及I型IFN基因的表达增加。对这些细胞的免疫共沉淀分析显示,与cGAS结合的L1 DNA的丰度增加,证实了细胞质中的L1 DNA与cGAS结合并激活IFN-I反应。使用核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)抑制细胞质L1 DNA的合成或通过shRNA敲低L1的表达,都足以减少IFN基因的激活和SASP的水平,这表明L1 cDNA在衰老细胞的细胞质中的积累是维持促炎表型的一个重要因素。有趣的是,在许多老年小鼠的组织中已经观察到细胞质L1 DNA和IFN基因的表达增加。
不依赖于逆转录、由逆转录转座子衍生的转录中间体也与年龄相关疾病的发展有关。已经有结果表明,在一种被称为地图状萎缩(geographic atrophy, GA)的年龄相关性黄斑变性中,miRNA加工酶DICER1在视网膜色素上皮(RPE)细胞中减少,导致Alu RNA的积累。后者随后激活NLRP3炎性小体,刺激细胞因子的产生和MyD88诱导的RPE细胞的细胞毒性,从而导致地图状萎缩。此外,研究发现L1衍生的mRNA在类风湿性关节炎患者的滑膜液中高表达,提示L1活性可能在类风湿性关节炎的侵袭性表型中发挥作用。
 
逆转录转座子的靶向治疗研究
抑制L1逆转录转座研究最多的治疗方法是使用核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs),这是一类抗病毒化合物抑制核酸聚合酶,包括逆转录酶,也被用于治疗艾滋病。一项通过体外LINE-1逆转录转座试验的研究表明,L1逆转录转座可以被多种不同效力的逆转录酶抑制剂抑制。与此相一致的是,另一组研究表明,逆转录酶抑制剂能有效抑制L1蛋白ORF2p的逆转录酶活性,从而减少逆转录转座。此外,NRTIs已被证明可以消除衰老细胞中细胞质L1 DNA的积累。基于细胞质L1 DNA触发的IFN-I反应,并导致与年龄相关的炎症,NRTIs可作为治疗年龄相关疾病的潜在治疗方法。事实上,用NRTIs治疗老年小鼠有效地减少了各种组织中的L1细胞质DNA和随后的炎症,并改善了一些与年龄相关的表型,如组织巨噬细胞浸润、肾脏肾小球硬化和骨骼肌萎缩。在使用NRTIs治疗的SIRT6敲除类早衰小鼠中也观察到类似的健康寿命的改善。此外,LINE-1逆转录转座的增加与胎儿期卵母细胞减少有关,这一过程会导致超过三分之二的卵母细胞在出生前死亡。研究表明,用核苷类似物叠氮胸腺嘧啶(AZT)治疗妊娠雌性小鼠可改善卵母细胞减少,提高胚胎中的卵母细胞活力。这就提出了一种可能性,即逆转录酶抑制剂可能通过靶向L1元件而延长女性的生育寿命。
尽管小鼠研究表明NRTIs是L1驱动的年龄相关炎症和病理的有效治疗策略,但是长期NRTI治疗已在人类患者中被证明会诱发不良副作用,如肝毒性,因为它也能抑制线粒体DNA聚合酶γ。此外,NRTIs还可以抑制端粒酶,并被认为有助于与HIV患者相关的加速衰老表型。因此,需要制定更具体的干预措施,以安全和有效地治疗由不受控制的L1活动引起的病症。例如,促进细胞质L1 DNA降解从而降低炎症,可能是靶向治疗的一个有前景的方向。

 

展望和结论

 

自20世纪60年代以来,人们就已经知道外源核酸能够刺激免疫反应。然而,这种病原体感应策略也允许检测定位错误或异常的内源性核酸。近年来,在生物医学研究领域——癌症、免疫学、衰老、DNA损伤和染色质调控等方面的突破,加速了对内源性细胞质DNA形成和功能的分子机制的研究进展。虽然已经知道了内源性DNA的胞质定位触发了与多种慢性疾病相关的信号通路调控,但仍有许多未知的信息等待发掘。作者在本文提出了两个主要问题:(1)内源性细胞质DNA形成和发挥功能的机制是什么?(2)内源性细胞质DNA通路之间的相互作用如何维持正常生理功能和驱动疾病发生发展的?对不同胞质DNA和相关途径的相似性、差异性和相互作用的进一步理解,将为治疗人类疾病提供治疗机会。

 

细胞质DNA形成和功能的共同机制
对不同胞质DNA的形成和功能之间可能存在共同机制,对这些共同机制的进行总结可以产生心的见解。第一,比较内源性细胞质DNA的形成和信号传导机制,可以深入了解细胞质DNA在生理和疾病中的作用,并揭示许多相似之处。例如,衰老细胞中核膜完整性的丧失和核纤层蛋白病,如HGPS,与MN中核膜完整性的丧失相一致。这些相似之处包括核膜功能异常、核纤层结构的改变、DNA损伤的积累和下游cGAS的激活。核膜完整性的丧失也是逆转录转座子胞质定位的一种潜在机制,尽管L1的胞质逆转录也可能是机制之一。第二,尽管相关机制尚不清楚,但CCF和线粒体DNA被认为部分定位于核内体,进而被感应、降解或可能被细胞分泌。通过DNA酶的降解,如已被观察到的溶酶体DNase2或细胞质TREX对所有形式的内源性细胞质DNA的处理,可以作为一个负反馈通路抑制DNA感应器的激活。CCF和MN也被认为可以通过自噬降解。最近的研究表明,cGAS本身可以作为MN降解的自噬配体,这表明自噬降解可能是与cGAS相关的细胞质DNA的共同命运。多种形式的细胞质DNA可能被分泌并在生理和疾病中作为细胞非自主信号,这被认为是无菌性炎症的生物标志物。第三,不同细胞质DNA具有相似的信号通路,最显著的是cGAS-STING通路,尽管线粒体DNA、MN和其他与DNA损伤相关的DNA片段也被认为激活了AIM2和NLRP3炎症小体通路。验证细胞质DNA之间是否也共享额外的DNA感应器将是一件有趣的事情,这些共享的功能机制与监测外来DNA作为危险信号的进化保守策略相一致。有趣的是,许多种类的蝙蝠已经进化到通过减少对细胞质DNA的感知来自然地耐受细胞质DNA。第四,在衰老细胞中观察到的多种细胞质DNA种类对应了外来DNA作为细胞抗病毒机制的激活剂的作用,这加强了细胞衰老和抗病毒程序之间的联系。具体来说,细胞衰老可由病毒感染诱导,而衰老细胞又能激活抗病毒途径,并且多种病毒的复制可能因衰老细胞的SASP而受损。值得注意的是,在COVID-19动物模型中,senolytic治疗消除了病毒诱导的衰老细胞,并减少了炎症和死亡率,这表明衰老细胞是病毒感染的潜在治疗靶点。在分子水平上,衰老细胞表型的关键调控因子也是病毒防御机制的核心,包括肿瘤抑制因子pRB和p53、组蛋白伴侣HIRA、PML核小体,以及cGAS、STING和ISGs。发现额外的共享的、保守的“seno-viral”机制可能为同时靶向多种细胞质DNA的治疗策略提供信息,例如调节衰老细胞中的SASP,这可能是由CCF、线粒体DNA和逆转录转座子驱动或增强的。
 
细胞质DNA形成和功能的不同机制
虽然内源性细胞质DNA之间存在基本的相似性,但详细的研究揭示了它们之间的机制差异和许多悬而未决的问题(图5)。关于形成机制,CCF、线粒体DNA和逆转录转座子细胞质定位的时间特征以及细胞质DNA感应在时间上的动态变化目前尚不清楚。例如,在衰老细胞中,CCF的形成发生在细胞周期阻滞之后,这与细胞周期独立的形成机制相一致。然而,MN和线粒体DNA在这一过程中的直接作用尚不清楚。衰老细胞也显示逆转录转座子激活,然而,这种激活只发生在衰老后期,和CCF在衰老后期数天形成不同。因为这些过程可能发生在同一细胞内,与类似的形成机制(如核膜功能障碍、DNA损伤)相关,并激活cGAS,因此分析这种时间关系将非常有趣。作者推测,衰老细胞中通过形成CCF来降解未修复的DNA,以一种渐进的方式改变表观基因组结构,最终使逆转录转座子去抑制。衰老细胞表型的时间进化以前已经在“深度衰老”的进程中被观察到。
细胞质DNA在细胞质室内的区域化尚不清楚。电子显微镜显示癌基因诱导的衰老细胞CCF可以定位于双膜封闭的自噬小体,荧光显微镜显示CCF与溶酶体共定位,并依赖于巨吞噬作用而激活。然而,CCF是否总是与自噬小体的形成一致,或在破裂后被吞噬尚不完全清楚,自噬降解是否是CCF的唯一命运也不清楚。类似地,已知线粒体DNA定位于核内体,并激活DNA感受器和促炎介质TLR9。由于核内体在拓扑结构上与细胞外部相邻,DNA的核内体定位通常被认为依赖于细胞外DNA的内吞作用。这就提出了关于细胞质线粒体DNA如何进入核内体的问题。CCF在自噬小体中的定位表明,自噬小体与其他内吞体隔间之间的运输是另一种潜在的定位机制。与这一假说相一致的是,抗微生物肽LL37已被证明可以促进聚集的DNA结构向早期核内体的运输,促进TLR9的激活和干扰素的产生。对细胞质DNA在细胞质内运输的进一步研究可以为降解细胞质DNA或阻止其分泌的治疗策略提供信息,这两种方法都具有对自身免疫性疾病的治疗潜力。
虽然绝大多数的研究都集中在cGAS作为细胞质DNA的主要感应器上,但cGAS的调控似乎是上下游相关的。例如,尽管在癌细胞中对MN依赖的cGAS干扰素基因的激活有充分的研究,但衰老细胞中cGAS的激活通常与NF-κb依赖的细胞因子反应有关,这是一种被认为部分依赖于衰老细胞中的p38-MAPK激活的表型。此外,还有一些其他潜在的因素会影响cGAS通路。最近关于cGAS对DNA感应的研究正逐渐揭示了一个复杂的调控网络,包括磷酸化抑制、核小体和染色质结构的结合抑制、锰激活、DNA损伤诱导衰老共激活因子的激活、以及TFAM在线粒体DNA感知中的激活。至少在某些情况下,内源性cGAS的定位被认为在核内,并以非活性状态与核小体结合,而cGAS激活的确切机制(如MN破裂)尚不清楚。最近有证据表明,至少在外源DNA转染和牛痘苗病毒感染的背景下,核cGAS的细胞质运输对于细胞质DNA感知是必需的。然而,相对于从胞质被招募,cGAS从主核运送到MN和CCF的信号转导功能还有待进一步探究。鉴于蛋白质-DNA复合物在DNA功能中起着核心作用,DNA的细胞质定位受特定环境和胞质蛋白组分调控也就不足为奇了。当然,据报道,cGAS能够感应所有主要的细胞质DNA,但靶向其他DNA感应器检测细胞质DNA、细胞质DNA来源的特定蛋白质和细胞质亚室特定蛋白质也可以发挥重要的功能和治疗靶向作用。事实上,CCF的蛋白质组学特征已经确定了这些靶点。尽管异染色质相关组蛋白标记的富集表明CCF是由异染色质产生的,产生CCF的基因组区域或特定位点尚不清楚。单细胞基因组测序大大提高了对MN形成和染色体破裂机制的理解,这表明类似的方法可以回答CCF生物学中的这个突出问题,确定CCF的DNA序列可以为治疗的靶向性和形成机制提供信息。
最后,尽管cGAS-STING通路抑制剂是治疗慢性炎症和某些癌症的很有前途的策略,但这些药物的使用必须考虑到内源性细胞质DNA功能的多样性。例如,抑制CCF激活下游的慢性炎症的cGAS-STING信号在随着年龄的增长中可能是有益的,但这种策略也可能损害MN启动的细胞内在免疫监测和肿瘤抑制的信号传导。然而,CCF和MN目前很难在显微镜下进行区分,且经常被混淆(表1)。因此,治疗方法必须考虑特定的内源性细胞质DNA,包括形成机制、定位和动态,以及在多种类型存在时,不同细胞质DNA之间的相互作用,如衰老细胞中。

【重磅综述】细胞质DNA与衰老和疾病

图5 细胞质DNA的种类和对衰老和疾病的感知

内源性细胞质DNA由不同的机制产生,但被相似的细胞途径感应和处理。这些机制确保了染色质稳态和DNA修复,以及细胞质DNA的分解代谢,防止先天免疫信号的过度激活。这些体内稳态过程的丧失被认为是导致炎症和慢性疾病的原因之一。

 

结 论

 

无论是外源性的还是内源性的,细胞质中的DNA都可以作为一种强有力的刺激信号,激活先天免疫反应。虽然这一领域长久以来都在关注这些途径的致病性激活,但最近的工作已经发现内源性细胞质DNA是慢性疾病,特别是癌症的主要促发因素。这些慢性疾病(包括心血管疾病、神经退行性疾病、骨骼肌减少症等)有共同的典型特征——患者均为高龄人群。慢性炎症部分是由细胞质DNA导致的,并与衰老生物学中多种已有研究报导的机制和病理变化有关,这表明细胞质DNA是延长人类健康寿命的潜在治疗靶点之一。尽管针对细胞质DNA的临床前研究显示其有望成为针对人类健康和衰老相关疾病治疗的靶点,但仍存在许多挑战将其应用于临床。了解细胞质DNA形成和信号转导的机制,特别是细胞质DNA形成和传感的亚型特异性机制,将有助于实现靶向细胞质DNA进行临床疾病,特别是慢性疾病的治疗。

 

来源:老顽童说

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