抑郁症 |《细胞研究》苏州大学团队破解抑郁症损害免疫系统之谜!

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抑郁症是世界范围内导致残疾多年的主要原因之一。重度抑郁症 (MDD) 患者的生活质量显着下降,约 15% 的 MDD 患者最终死于自杀。抑郁症通常会诱发或加重其他相关疾病。

抑郁症 |《细胞研究》苏州大学团队破解抑郁症损害免疫系统之谜!

 

据报道,抑郁症与疾病进展和某些病毒感染的并发症增加有关,例如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

一些研究据报道,MDD 患者感染病毒(包括带状疱疹)的风险更高,表明抑郁症可能会增加对病毒感染的易感性。事实上,病毒感染反过来促进了抑郁症的发生和发展。因此,病毒感染被认为是对抑郁症患者的严重威胁。然而,抑郁症是否以及如何影响抗病毒先天免疫信号仍有待探索。

近日,来自苏州大学生命科学医学研究院郑慧教授课题组和神经科学研究所徐兴顺教授课题组合作回答了为什么抑郁患者更容易被病毒感染。相关研究已发表在Cell Research杂志,标题为DEpression  compromises antiviral innate immunity via the AVP-AH1-Tyk2 axis。

抑郁症 |《细胞研究》苏州大学团队破解抑郁症损害免疫系统之谜!

 

这项研究揭示了抑郁诱导的抗病毒免疫功能障碍的详细机制,加深了人们对抑郁症患者更容易被病毒感染的高敏感性的理解。

抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防线。感染后,先天免疫细胞的模式识别受体 (PRR) 可以识别病毒的病原体相关分子模式 (PAMP),从而产生 I 型干扰素 (IFN-I)。11,12,13 IFN-I然后与 I 型 IFN 受体 (IFNAR) 结合,该受体由两条链(IFNAR1 和 IFNAR2)组成,几乎存在于所有类型细胞的细胞表面。

结合后,IFN-I 诱导 Janus 激酶(JAK1 和 Tyk2)的酪氨酸磷酸化。JAK1 和 Tyk2 进一步激活 STAT1 和 STAT2 与 IRF9 形成 ISGF3 复合物,IRF9 易位进入细胞核与 IFN 刺激基因 (ISG) 启动子中的 IFN 刺激反应元件 (ISRE) 结合,最终诱导数百个ISG 促进抗病毒先天免疫。

最近,基础 IFN 信号传导稳定性的调节因其在控制许多生理或病理反应中的关键作用而受到极大关注,而 IFN 信号传导受到广泛干扰体内环境因素(如炎性细胞因子和肿瘤微环境),导致基础 IFN 信号的不稳定和失调。

因此,揭示基础 IFN-I 信号稳定性的调节对于理解具有重要意义不同条件下的免疫功能障碍。关于抑郁症患者,抑郁症如何影响上述先天免疫信号仍有待阐明。

在这里,研究人员观察到 Abelson 辅助整合位点 1 (AHI1) 表达水平显着降低,不仅在外周巨噬细胞中,而且在来自 MDD 患者或抑郁模型小鼠的肺和肝组织中。

有趣的是,研究发现来自抑郁症相关的下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 系统的精氨酸加压素可诱导巨噬细胞中 AHI1 的减少,而 AHI1 的减少会显着抑制 ISG 的表达并减弱宿主抗病毒先天免疫。

进一步的研究揭示了 AHI1 在维持 IFN-I 信号传导稳定性方面的关键作用。重要的是,研究人员将美普他嗪鉴定为 AHI1 表达的有效刺激剂,可强烈增强 IFN-I 信号传导并改善抑郁症模型小鼠的抗病毒免疫。

总之,抑郁症会损害身体的多个系统,包括免疫系统。在过去的二十年里,研究集中在免疫炎症反应如何影响中枢神经系统并促成 MDD 的病理生理学。尽管抑郁症对免疫成分和某些免疫功能的影响已经最近一直在初步观察,这些研究的结论往往不一致,甚至有争议。

在这项工作中,研究人员专注于抗病毒先天免疫信号传导,并证明抑郁症通过 AVP 损害 IFN-I 抗病毒先天免疫介导的 AHI1-Tyk2 轴在未服药的 MDD 患者中的破坏。此外,这项研究揭示了 AHI1 是细胞中基础 IFN-I 信号传导的重要稳定剂,它利用去泛素酶 OTUD1 保护 IFN-I 信号传导的“门神” Tyk2 免受泛素化介导的破坏。

编辑:小果果,转载请注明出处:https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/16658.html

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