【招募】广西医科大学第一附属医院|经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性的临床研究

    引子：地中海贫血（β-Thalassemia，地贫）是由于珠蛋白基因突变或者缺失而引起珠蛋白生成障碍，是一种的典型的单基因遗传病，主要包括α-地贫和β-地贫。地贫基因的携带率约占世界人口的1.5%（8000万~9000万），每年约诞生68000名患有地贫的儿童，是我国影响最大、发病率最高的遗传病之一。当前没有彻底治愈血红蛋白病的方法，虽然一些病人采用骨髓移植，但其花费巨大，且配型极其困难。

    近年来，基因疗法的出现给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。 

一、研究目的

    主要目的 

        评估单剂量静脉输注BRL-103（见文末）治疗 3-35周岁输血依赖型β-地中海贫血患者的安全性和有效性。 

    次要目的 

        1.评估外周血白细胞中经基因修饰的目的基因比例。 

        2.评估BRL-103回输后HbF含量的变化情况。 

       3.评估回输 BRL-103后对疾病特异性事件和临床状态的影响。 

    探索目的 

        1.寻找BRL-103产生疗效和预测临床结果的生物标志物。

    研究疾病：输血依赖性地中海贫血症

    伦理：广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会 

    经费或物资来源：上海邦耀生物科技有限公司 

    研究所处阶段：干预性研究 

    实验设计：单臂

    受试者必须满足以下所有条件：
    1.受试者本人或/且至少需要一位受试者的法定监护人/代理人对本研究和长期随访研究已充分了解并自愿签署书面知情同意书。
    2.年龄3-35周岁，性别不限。
    3.临床确诊为TDT，基因型主要包括：β0β0，β+β0，βEβ0和β+/β+。TDT定义为地贫患者具有严重贫血（Hb持续    4.不能接受常规异基因干细胞移植者。
    5.成年患者Karnofsky level of performance（ KPS）评分≥70分，儿童患者Lansky level of performance（LPS） 评分≥70分。
    6.研究者判定受试者身体状况可以接受自体造血干细胞移植。
    7.依从性好，愿意遵守访视时间安排、试验计划、实验室检查以及其它试验步骤。
    8.愿意参加长期随访研究。
    9.育龄受试者研究期间必须采取有效避孕措施。

四、排除标准

    受试者如果满足下列任何一个条件则不能进入研究：
    1.已知对造血干细胞动员剂（plerixafor/G-CSF）、白消安注射液或DMSO过敏者。
    2.诊断为复合α地中海贫血。
    3.既往接受过基因治疗或基因编辑治疗。
    4.脾切除者。
    5.未纠正的出血性疾病。
    6.研究者者判定具有临床意义的细菌、真菌、寄生虫或病毒感染。
    7.存在恶性肿瘤病史或家族史。
    8.存在中枢神经系统疾病、心血管系统疾病或精神疾病病史。
    9.患有骨髓增生性疾病、内分泌紊乱性疾病或有明显免疫功能异常者。
    10.受试者在筛选前3个月内参加过其他临床研究并使用药物者。
    11.研究者判定为非脾功能亢进引起的白细胞计数^9/L和/或血小板计数^9/L。
    12.国际标准化比值（International normalized ratio，INR）>1.5×正常值上限（Upper limit of normal，ULN）或活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）>1.5×ULN。
    13.血清肌酐>1.5×ULN或内生肌酐清除率  14.谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）>3×ULN、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）>3×ULN或直接胆红素> 2×ULN。
    15.左心室射血分数（Left Ventricular Ejection FractionL，LVEF）    16.乙肝病毒（HBV）：HbsAg或HbcAb阳性，核酸检测阳性者；丙肝病毒（HCV）：HCAb阳性，核酸检测阳性；人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）抗体或梅毒螺旋体
（Treponema pallidum, TP）特异性抗体检查阳性；结核：γ干扰素释放实验阳性。
    17.受试者存在严重的铁过载，血清铁蛋白≥5000 ng/ml或者心脏MRI-T2*    18.怀孕或哺乳期妇女。
    19.研究者认为不适合参加本临床研究的任何情况。

研究实施时间：2021-11-01至To 2024-11-30 

五、干预措施 ：回输经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞

六、研究负责人：赖永榕

    Email：laiyongrong@hotmail.com

        博士、教授、博士导师，硕士导师。现任广西医科大学一附院大内科副主任、血液科主任、诊断学教研室副主任。担任中华医学会血液病学会全国委员、中华医学会血液病贫血组及造血干细胞移植学组委员、中华医学会广西血液病学学会主任委员、《中华血液学杂志》、《 国际输血及血液学杂志 》、《 临床血液学杂志》、《内科》、《 广西医学》、《广西医科大学报》等多家杂志编委。2000年获得“广西十百千人才工程”第二层次人选。2011年评为“十一五”广西医药卫生科技工作标兵。2012年被评为全国优秀科技工作者， 2012年全区创先争优优秀共产党员称号，2012年广西高等学校创先争优十大先锋人物称号，2012年全区卫生系统创先争优健康卫士称号。2013年被评为广西壮族自治区优秀专家。

关于BRL-103

    来自邦耀生物造血干细胞平台（modiHSC ®）是利用CRISPR相关编辑系统，慢病毒载体等技术对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。

（邦耀生物研发管线-来自公司官网）