自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）治疗晚期恶性实体瘤患者的开放、单臂、Ⅰ期临床试验

一、主要目的：评价GC101 TIL细胞疗法在晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性 确定最大耐受剂量（MTD）及给药方案。次要目的：根据RECIST1.1标准初步评价GC101 TIL细胞疗法治疗晚期恶性实体瘤患者的疗效。根据iRECIST标准初步评价GC101 TIL细胞疗法治疗晚期恶性实体瘤患者的疗效。评价GC101 TIL细胞疗法对人体免疫学活性的影响。评价GC101 TIL细胞疗法对受试者生活质量的影响。

    适应症：晚期恶性实体瘤

    伦理委员会：中国人民解放军总医院医学伦理委员会

    1.签署书面知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序；

    2.年龄≥18岁，且≤75岁，男女不限；

    3.经细胞学或组织病理学诊断明确的恶性实体瘤，包括但不仅限于以下瘤种：黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等；注：剂量递增研究部分计划纳入经细胞学或组织学诊断明确的晚期、复发或转移性恶性实体瘤患者，包括但不限于黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌等。扩大入组研究部分计划纳入病理诊断明确的晚期黑色素瘤、宫颈癌和头颈部肿瘤患者，队列A：经细胞学或组织学确认的局部晚期、复发或转移性黑色素瘤患者；队列B：经细胞学或组织学确认的复发或转移性宫颈癌（病理类型包括鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌），经过至少一线含铂方案化疗期间或化疗之后出现疾病进展或者因毒副作用不耐受的复发或转移性宫颈癌患者；队列C：患有经细胞学或组织学确认的复发性（不适合局部治愈性治疗方案）或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者。

    4.经标准治疗失败（疾病进展或复发）或现阶段不适用标准方案、缺乏有效治疗方法的不可切除的晚期实体瘤；

    5.具有可行穿刺/切除活组织的肿瘤区域以分离TILs:所取组织体积必须＞150mm^3，取材病灶未接受过局部治疗（如放疗、射频治疗、溶瘤病毒等）或在局部治疗后进展；

    6.即使进行TIL取样切除活组织后，仍至少有1个可测量病灶（根据RECIST1.1标准)

    7.ECOG评分0-1分；

    8.预计生存期大于3个月；

    9.按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，检查结果需在TIL肿瘤组织采集前3天内完成：1)血常规：白细胞计数≥2.5×10^9/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；淋巴细胞绝对计数（ALC）≥0.7×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90g/L；2)凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，除非前3天内有接受抗凝血治疗；部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN，除非前3天内有接受抗凝血治疗；3)肾功能：血清肌酐≤1.5mg/dL（或132.6μmol/L）或肌酐清除率≥60mL/分；尿常规检查尿蛋白少于2+，或24小时尿蛋白定量

    10.绝经前并未接受过绝育手术的育龄女性须同意从研究治疗（清淋化疗）开始至末次细胞回输后一年内采用有效避孕措施，且筛选期血清妊娠检查为阴性。*未接受过绝育手术的男性须同意从研究治疗（清淋化疗）开始直至给予末次细胞回输后一年内，采用有效避孕措施。

    11.无手术或穿刺术绝对或相对禁忌症；

    12.任何针对恶性肿瘤的治疗方法，包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、肿瘤栓塞术或具有抗肿瘤适应症的中药/中草药治疗等，必须在接受预处理的28天前停止；

    13.具有良好的依从性，能够坚持研究访问计划和其他协议要求。

四、排除标准

    1.目前或入选前30天内参加其它药物或生物治疗临床试验、或接受过同类细胞治疗；

    2.合并2种或2种以上恶性肿瘤，除外：已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动性并且复发的风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

    3.细胞回输前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗接种；

    4.未从既往手术或治疗相关不良反应中恢复至≤1级NCI CTCAE5.0（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）

    5.第1秒用力呼气容积（FEV1）

    6.未控制的并发性疾病包括但不限于：即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）或在入选治疗前6个月内发生过任何不稳定的心脑血管疾病，包括一过性脑缺血发作、脑血管意外、心肌梗死、不稳定性心绞痛；纽约心脏病协会（NYHA）分级为III或IV级的充血性心力衰竭；射血分数＜50%；或严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；心电图结果显示有临床意义的异常，或QTcF≥450ms（若首次检查异常，可间隔至少5分钟，复测2次，取综合结果/平均值判断合格性）

    7.需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前3个月内必须接受内镜评估；

    8.不受控制的代谢紊乱，如已知没有得到控制的糖尿病，或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性；

    9.肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化、肝衰竭；

    10.合并其它严重的器质性疾病或精神疾病；

    11.患有需要治疗的全身性活动性感染，有血培养阳性或感染的影像学证据，包括但不限于活动性结核；

    12.HIV阳性，梅毒血清学试验阳性，COVID-19核酸检测阳性，或临床活动性甲、乙、丙型肝炎包括病毒携带者（对于乙型肝炎，如果HBsAg/ HBcAb阳性，且HBV DNA阳性者需要排除；对于丙型肝炎，如果HCVAb阳性，且HCV RNA阳性者需要排除）；

    13.细胞回输前4周内使用过，或经研究者判断存在需要在试验期间使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物的合并疾病，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），或患活动性自身免疫疾病者（在近2年之内不需要系统治疗的湿疹、白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，预期不会复发的其他自身免疫性疾病，及仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退，以及仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病受试者可以入组）；

    14.在既往接受任何免疫治疗期间出现过任何NCI CTCAE5.0免疫相关不良反应（irAE）等级≥3级；

    15.已知器官同种移植、异体干细胞移植和肾脏替代治疗史；    

    16.肺纤维化、间质性肺病（包括既往史和现患）、急性肺病；

    17.临床不可控制的第三间隙积液，如入组前不能通过引流或其他方法控制的胸水和腹水；

    18.已知软脑脊膜转移患者；已知其他经治疗未有效控制的或未经治疗的中枢神经系统转移的患者，接受过治疗且症状稳定、在细胞回输之前≥4周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况除外；

    19.妊娠或哺乳期正在哺乳的女性；

    20.有同种异体T细胞、NK细胞治疗史；

    21.研究者认为其他不适合入选的情况。

五、试验分组：

六、主要研究者：中国人民解放军总医院  徐建明

Email：jmxu2003@163.com

    肿瘤医学部派驻第一医学中心肿瘤中心肿瘤内科病区主任医师、教授、博士生导师。擅长晚期消化系统肿瘤的诊疗与科研工作，在肿瘤精准靶向治疗及免疫治疗方面具有丰富的临床经验。在国际上最早开展“免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌”的临床研究取得巨大突破，有效率从5-10%提升至近50%。并探索性证明索凡替尼治疗所有部位来源的神经内分泌肿瘤的有效性。擅长领域：消化系统肿瘤 、肿瘤靶向及免疫治疗