2025年5月20日，《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）期刊以长文形式在线发表了吉林大学第一医院（以下简称：吉大一院）教授杨永广、胡正、李子义团队联合中国科学院院士周琪、中国科学院动物研究所教授李伟团队完成的题为“Long-term engraftment of human stem and progenitor cells for large-scale production of functional immune cells in engineered pigs”的研究成果。

这项震撼学界的科研成果成功在基因工程猪体内长期培育出功能性人类免疫细胞。这项技术突破意味着，未来我们或许能够通过”活体生物工厂”规模化生产治疗癌症、艾滋病等疾病急需的免疫细胞。让我们走进这项看似科幻却真实存在的医学革命。

《自然-生物医学工程》期刊，Long-term engraftment of human stem and progenitorcells for large-scale production of functional immunecells in engineered pigs

转基因猪体内成功培育人类免疫细胞：器官移植与癌症治疗的新希望

干细胞再生医学和异种移植为解决供体短缺提供了新思路，但体外培养的干细胞功能不完善且成本高。基因编辑猪器官在灵长类实验中取得进展，但肝脏等复杂器官因跨物种生理差异难以临床应用。目前仅在小鼠模型中实现了人源细胞分化，但小鼠体型和寿命限制了临床应用。

猪因其与人类相似的生理特征成为理想模型。通过基因编辑已培育出多种免疫缺陷猪，但易感染导致存活期短（最长34天）。当前研究重点是通过免疫缺陷猪实现人源细胞的高效植入，这是构建人源化器官的关键路径。

颠覆性突破：猪成了人类细胞的”生物工厂”

该研究建立了免疫缺陷猪的构建和净化平台，首次实现重症免疫缺陷猪长程饲养（500天）；构建了T/B/NK细胞缺陷，且巨噬细胞对人类细胞耐受的免疫缺陷猪；结合优化的清髓预处理和人造血干/祖细胞移植方案，实现了人造血干/祖细胞在猪体内长时间（200天）植入和高比例（90%）、多谱系（人T、B、NK、髓系、巨核、红系等）重建；证实了在猪体内发育的人类免疫细胞具有健全功能。该研究为利用猪模型规模化制备人类造血免疫细胞和人源化器官的再造奠定了基础。 

实验采用阶梯式植入策略：先在新生猪崽肝脏注射人类脐带血干细胞，待其迁移至骨髓后，再通过特定生长因子刺激增殖。显微镜下可见，改造猪的骨髓中人类细胞占比最高达18.3%，远超过在小鼠模型中通常能达到的0.1-2%水平。

更令人振奋的是，这些人类细胞在猪体内展现出完整的功能性：一是T细胞能对流感病毒产生特异性反应；二是B细胞可分泌针对新冠病毒的中和抗体；三是NK细胞保持对肿瘤细胞的杀伤能力。

综上，研究团队构建了对人类细胞具有高度兼容性的免疫缺陷猪，建立了免疫缺陷猪的净化、饲养、实验体系，并首次实现了人造血干/祖细胞在猪体内高比例、长期植入和重建。该研究开创了基于免疫缺陷猪的再生医学研究新领域，为利用人源化猪为生物反应器规模化制备人类造血免疫细胞（如造血干细胞、CAR-T、TCR-T、CAR-NK等）、血液细胞（人红细胞、人血小板），及以猪为载体再造“人源化器官”奠定了基础。 

专家点评：

中国科学院院士季维智（昆明理工大学）：动物模型在生物医学研究中扮演着不可替代的角色，尤其是能够模拟人类生理、发育与病理特征的模型，愈加受到广泛关注。在众多模型中，灵长类模型与人源化动物模型被视为研究转化最具潜力的模型。

目前，人源化动物模型主要集中在造血免疫系统人源化小鼠上，已广泛应用于感染、肿瘤、干细胞与再生医学以及移植免疫等多个领域。然而，由于小鼠在体型、寿命、生理特性及进化距离等方面与人类存在显著差异，限制了其在某些临床转化研究中的适用性。因此，研发在人类尺度、进化关系及生理特征上更为接近的人源化大动物模型，特别是猪模型，一直是该领域的重要目标。然而，受限于大动物模型构建的技术复杂性，该方向长期进展缓慢。

近期，吉大一院杨永广、胡正、李子义团队与中国科学院动物研究所周琪、李伟团队合作，首次构建了具有人类造血免疫系统高度嵌合水平的人源化猪模型，成功实现了人源化动物模型从小动物向大动物的跨越。该模型的建立不仅为基础与转化研究提供了新的平台，也为相关新药和疗法的临床前评估开辟了前所未有的途径。

中国医学科学院血液学研究所所长程涛：人造血免疫细胞的输注和移植疗法在白血病、实体肿瘤、贫血等疾病的治疗中发挥着重要作用。然而，供体细胞的短缺使得大量患者无法得到有效治疗。目前的解决方案主要是结合干细胞再生技术，通过体外培养体系模拟体内造血发生过程，进行细胞制备。然而，造血免疫细胞的发育过程极为复杂，体外制备的人类造血免疫细胞在数量、功能和质量上仍难以满足临床需求。例如，体外扩增的造血干细胞在临床应用中仍面临诸多挑战。

因此，借助动物作为载体，寻找一种接近生理环境的体内细胞制备方案被认为是一条非常有前景的技术路径。2004年，杨永广团队在免疫缺陷小鼠中联合移植人胎肝造血干/祖细胞与人胎胸腺，首次实现了功能性人类免疫系统在小动物体内的重建（Lan P et al, Blood, 2004）。然而，由于小动物体积较小，难以满足临床所需人类供体细胞的制备需求。

近二十年来，多个研究团队尝试在大动物上实现人造血免疫重建，但都以失败告终。最近，吉大一院与中国科学院动物研究所展开紧密合作，经过多年的努力，首次在猪体内实现了人造血免疫细胞的高水平、长时程、多谱系重建，并证明了人源化猪体内的人造血免疫细胞具有良好的功能。

该研究开创了以大动物为生物反应器，在接近生理条件下再生人类造血免疫细胞的新领域，为解决血液与免疫系统研究中的关键难题（如人造血干细胞扩增、幼稚型CAR-T/TCR-T细胞与人类红细胞、血小板的大规模制备）提供了全新的技术路径。

中国工程院院士印遇龙（中国科学院亚热带农业生态研究所）：猪作为人类重要的经济动物，长期以来是优质动物蛋白的主要来源。近年来，随着生物医学研究的深入，猪作为理想异种器官供体的潜力不断显现。小型猪因其体型和生理特征与人类接近，成为异种器官移植研究的首选对象。通过免疫与生理相关基因的精准编辑，猪源肾脏与心脏已可在非人灵长类动物体内实现长期存活，标志着异种器官移植迈出了关键一步。然而，对于如肝脏等具有高度复杂生理功能的器官，异种移植仍面临巨大挑战，主要源于猪源细胞与人类细胞间的大量基因不匹配。近年来，以动物为宿主再造人类器官被认为是解决人类器官短缺的一条新赛道。

吉大一院与中国科学院动物研究所的联合团队，建立了重度免疫缺陷猪的构建与饲养平台，首次实现T/B/NK三系免疫细胞缺陷猪在屏障设施中存活超过500天（此前报道最长为约4周），并在此基础上首次实现了人类造血免疫细胞在猪体内的高水平嵌合。该成果为构建具有人源细胞高度嵌合的“人源化器官”提供了坚实的技术支撑，为异种器官再造奠定了重要基础。

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学：构建免疫系统的人源化猪模型是国际生物医学领域的一项重大挑战。过去二十年中，国内外科研团队陆续利用Rag1/2-/-、Il2rg-/-、Rag1/2-/-Il2rg-/-等多种T/B/NK细胞联合缺陷的免疫缺陷猪模型，均未能获得人免疫细胞有效嵌合。吉大一院与中国科学院动物研究所团队发现，在Rag1/Il2rg双基因敲除巴马猪中，仍然存在的巨噬细胞对人源细胞具有高度吞噬排斥能力。

因此，解决巨噬细胞介导的异种排斥，成为人源化免疫系统在猪体内能否成功定植和再生的另一关键因素。CD47分子作为“自我”识别信号，其功能缺失将有效降低巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用，据此，研究团队成功构建了CD47/Rag1/Il2rg三基因敲除的免疫缺陷猪模型，从而实现人源细胞在猪体内的耐受与嵌合。该模型的建立，不仅破解了长期制约人源化猪构建的核心障碍，更开启了以免疫缺陷猪为载体，实现人源细胞与器官异种再造的新篇章。