间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头供货

干细胞治疗阿尔茨海默病的现状与展望

阿尔茨海默病(AD)属于神经退行性疾病,临床表现特征是记忆障碍、失语、失用、失认及视空间技能损害,执行功能障碍以及人格和行为改变。AD病理损害的主要表现为基底节区的胆碱能神经细胞广泛死亡,乙酰胆碱化酶和乙酰胆碱含量显著减少,脑中广泛的神经纤维缠结及β-淀粉样蛋白过度积累等。常规药物及康复治疗对AD的疗效甚微,采用干细胞治疗是全球聚焦的热点和前沿创新治疗技术。干细胞通过旁分泌免疫调节因子抑制炎症反应,降低炎性因子的释放,减小β-淀粉样蛋白形成;也可通过分泌神经营养因子,营养和保护胆碱能神经元。干细胞分化为神经元,替代受损的神经细胞,重建认知神经环路和脑网络。
干细胞治疗阿尔茨海默病的现状与展望
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)也称为老年性痴呆症,是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,其病理改变主要为基底节区的胆碱能神经细胞广泛死亡,乙酰胆碱化酶和乙酰胆碱含量显著减少,脑中广泛的神经纤维缠结(主要成分为高度磷酸化tau蛋白)及脑内β-淀粉样蛋白过度积累等。目前临床上治疗AD,主要是采用药物对症处理控制伴发的精神病理症状,包括抗焦虑药、抗抑郁药以及抗精神病药,但疗效一般短暂;另一种是作用于神经递质类药物或脑代谢赋活药物,主要用于改善认知。AD目前尚无特效治疗药物,现有药物疗效不明显,尤其对于中晚期患者更是如此。晚期AD因无特效治疗缓解病情,最终发展为严重痴呆,大多数患者死于并发症。本文主要分析AD的研究现状,展望间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)的治疗前景。

01

 

AD相关的药物研发

国际制药巨头公司一直在聚焦AD的新药研发,但是进展并不顺利。2016年11月23日,制药公司进行了一项长达27年的研究,投入了近30亿美元,研发抗AD新药Solanezumab,在Ⅲ期试验中宣告失败。2017年2月14日,默沙东制药公司研发治疗AD的新药Verubecestat,也被告知"几乎不可能得到一个积极的临床结果"而终止其临床试验,这给万众瞩目的AD新药研发泼了一盆冷水。
有Meta文献分析,1990~2018年中国AD患病率为3.4%,预测到2050年60岁以上的老年人患病人数将是2010年的2.52倍,老年人口在2010~2050年大幅增加,2050年预计我国AD的直接经济负担将达每年7453.21亿元。伴随未来老年人口的增加,AD患病人数逐年上升,需探寻对AD有效的治疗药物或新方法。

02

干细胞与AD

在探寻新药治疗AD屡屡受挫的情况下,科学家们把目标转向干细胞治疗AD的新尝试。细胞的来源包括脐带干细胞、诱导性多能干细胞和成体MSCs等。由于胚胎干细胞和诱导性多能干细胞存在致瘤性风险,多数研究者将目标聚焦到脐带来源的干细胞。然而MSCs属于中胚层,神经组织属于外胚层,要将成熟的中胚层细胞转分化外胚层神经细胞,这种跨胚层转分化的技术难度很大:(1)转分化的效率低,获取的转分化的NSCs数量有限,临床应用受限;(2)转分化获取的NSCs增殖分化潜能较低,这是MSCs临床应用亟待解决的关键科学技术难题。
胚层分化是由原始外、中、内三个胚层向不同组织结构分化发育的过程。结构的分化伴随着功能的分化,分化过程往往是不可逆的,而且是三个胚层相互依存和相互作用的结果。不同组织有机地联系在一起,构成胚胎的各种原始器官。外胚层主要分化为中枢和周围神经系;内胚层主要分化为消化系统和呼吸系统;中胚层主要分化发育为躯体的真皮、肌肉、骨骼及其他结缔组织和循环系统等。
近期研究显示,MSCs不仅能分化为中胚层系的细胞,还能分化为内胚层和外胚层细胞,包括神经元和胶质细胞。因此,MSCs被广泛研究,以发展基于细胞的治疗策略,特别是对于那些药物治疗效果不佳的疾病。目前已有多种MSCs用于AD的动物实验或临床转化试验,包括脐带MSCs、骨髓MSCs、脂肪干细胞和牙髓干细胞等,基于MSCs的治疗结果较为一致。目前绝大多数临床治疗采用的都是MSCs。MSCs疗效的确切机制尚未完全明确,可能与刺激神经发生和血管生成、抗凋亡、免疫调节和抗炎作用有关。考虑到MSCs归巢回到损伤部位,大多数作用将通过其旁分泌的神经营养因子和细胞因子发挥,主要传递到损伤部位。此外,研究发现MSCs可以抑制β-淀粉样蛋白以及tau蛋白相关的细胞凋亡,降低β-淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成,刺激神经、突触再生及神经元分化,改善学习和记忆障碍。

03

干细胞治疗AD临床研究

在动物实验的基础上,国内外学者也开展了干细胞治疗AD的相关临床研究。科学家将干细胞用于AD的临床研究已于2016年11月24日获得美国食品药品监督管理局的批准,从脐带组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞,然后再通过静脉回输,每次2亿个细胞,输入到患者体内。在该研究的前期动物实验中发现,选用脐带干细胞是因为人类脐带来源干细胞不会引起免疫排斥反应、肿瘤发生或伦理问题,且显示静脉回输的脐带来源干细胞可以通过血脑屏障迁移到大脑。静脉回输脐带来源干细胞至少4个月后,AD小鼠模型的学习、记忆和病理均有明显改善,回输脐带来源干细胞的Tg小鼠与注射Tg-sham的小鼠相比,其大脑中淀粉样斑块的数量和5-羟色胺水平显著下降。这一研究首次报道了通过静脉或脑内移植的脐带来源干细胞,通过上调白细胞介素(interleukin,IL)-10和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),在Tg小鼠大脑中显著挽救了记忆缺陷和神经病理学改变,并可能用于AD的预防和治疗。
2018年3月初,根据日本再生医学安全法案,日本科学家使用细胞治疗AD的安全性和有效性获得了日本九州认证专业委员会的批准,认证结果同时递交给了日本厚生劳动省九州分局,并于2018年4月11日正式获批。2018年4月12日起,该诊所开始使用干细胞治疗AD,目前已经开始对3例韩国AD患者进行首次细胞治疗,方案仍是这些患者在2 h内分别注射2亿个细胞,未来他们将每2周接受1次治疗,总共治疗10次,目前试验尚在进行之中。
异体MSCs治疗老年AD的临床应用也有报道。此前,美国生物制药公司,宣布自2016年10月至2020年9月招募33例50~80岁的AD患者参与临床治疗,以评估其MSCs产品对老年AD患者治疗的安全性和有效性,这项随机、安慰剂对照和双盲的临床试验,将在佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院、迈阿密犹太卫生系统和大脑研究所进行。脐带中获得的高质量的干细胞,具有治疗效果上的优势。根据剂量分为2组,一组接受2×107个细胞的外周静脉注射,另一组接受1×108个细胞外周静脉注射。该项目已在ClinicalTrail上注册,目前还在进行中。
除此之外,在ClinicalTrail上注册的干细胞治疗AD临床研究还有10余项,其中2项由中国机构注册,均使用的是异体脐带MSCs,其余项目主要为美国和韩国机构。具体信息见表1。

表1干细胞治疗阿尔茨海默病的12项临床试验项目

干细胞治疗阿尔茨海默病的现状与展望
干细胞治疗阿尔茨海默病的现状与展望
国内研究机构选择的脐带MSCs来源于脐带组织,受病源污染的风险小,细胞活力有保障,且干细胞含量非常丰富,增殖能力强,旁分泌细胞因子能力显著强于骨髓MSCs。研究表明MSCs的治疗效果与其同宿主细胞之间动态的、交互的旁分泌作用有关。将转基因AD小鼠给予人脐带MSCs治疗,治疗组小鼠脑组织中淀粉样斑块的沉积减少,明显改善了模型小鼠的空间学习能力,缓解了记忆衰退。脐带MSCs在显著增加抗炎性细胞因子IL-10表达的同时,也显著下调了促炎性小胶质细胞的激活和促炎性细胞因子IL-1β和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的表达,进一步提示人脐带MSCs促进了AD模型小鼠学习和记忆功能的恢复。

04

干细胞治疗作用评价

MSCs是一类可自我更新和具有多向分化潜能的细胞,已应用于包括AD、帕金森病、脑卒中偏瘫等多种疾病的治疗,动物实验及初步临床试验结果显示效果良好。在干细胞技术及方法学方面,包括静脉回输、靶向注射及脑组织内多靶点定位注射等技术方法,具体特点:(1)静脉注射方法最为简便和安全,但是干细胞易受血脑屏障的阻挡,干细胞归巢进入脑内治疗区域的数量极为有限,治疗作用确定性有待评估;(2)靶向注射方法创伤小,干细胞可以通过脑脊液循环到达脑内,但是,存在脑脊液-脑屏障阻碍干细胞归巢,细胞治疗作用的持久性存疑;(3)通过神经导航引导下脑内多靶点阵列精准注射,直接将千万级数量的干细胞输送到治疗靶区,发挥修复治疗的效果持久稳定,但需要专门的设备和技术熟练的多学科团队支持。徐如祥教授团队采用神经导航引导神经干细胞多靶点精准技术,将神经干细胞直接移植到受损的运动神经束区域,获得良好的永久性运动功能修复,疗效良好。
综上所述,AD采用干细胞方式治疗,主要有以下3种方式:(1)通过旁分泌免疫调节因子抑制炎症反应,降低炎性因子的释放,减小β-淀粉样蛋白;(2)通过分泌神经营养因子,营养和保护胆碱能神经元,并促进内源性神经元再生;(3)一部分回输的细胞存活并分化为神经元,替代受损的神经细胞,重建认知环路。专家们预测,干细胞疗法在5~10年内有望成为治疗AD的有效方法,造福广大的AD患者,具有重大的社会和经济效益。

 

编辑:小果果,转载请注明出处:https://www.cells88.com/cells/gxb/11090.html

免责声明:本站所转载文章来源于其他平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。

说明:本站所发布的案例均摘录于文献,仅用于科普干细胞与再生医学相关知识,不作为医疗建议。

(0)
打赏 微信扫一扫 微信扫一扫 支付宝扫一扫 支付宝扫一扫
上一篇 2022-03-22 13:47
下一篇 2022-03-22 13:56

相关推荐

发表回复

登录后才能评论
微信公众号

400-915-1630