干细胞治疗阿尔茨海默病的现状与展望-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

阿尔茨海默病（AD）属于神经退行性疾病，临床表现特征是记忆障碍、失语、失用、失认及视空间技能损害，执行功能障碍以及人格和行为改变。AD病理损害的主要表现为基底节区的胆碱能神经细胞广泛死亡，乙酰胆碱化酶和乙酰胆碱含量显著减少，脑中广泛的神经纤维缠结及β-淀粉样蛋白过度积累等。常规药物及康复治疗对AD的疗效甚微，采用干细胞治疗是全球聚焦的热点和前沿创新治疗技术。干细胞通过旁分泌免疫调节因子抑制炎症反应，降低炎性因子的释放，减小β-淀粉样蛋白形成；也可通过分泌神经营养因子，营养和保护胆碱能神经元。干细胞分化为神经元，替代受损的神经细胞，重建认知神经环路和脑网络。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）也称为老年性痴呆症，是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，其病理改变主要为基底节区的胆碱能神经细胞广泛死亡，乙酰胆碱化酶和乙酰胆碱含量显著减少，脑中广泛的神经纤维缠结（主要成分为高度磷酸化tau蛋白）及脑内β-淀粉样蛋白过度积累等。目前临床上治疗AD，主要是采用药物对症处理控制伴发的精神病理症状，包括抗焦虑药、抗抑郁药以及抗精神病药，但疗效一般短暂；另一种是作用于神经递质类药物或脑代谢赋活药物，主要用于改善认知。AD目前尚无特效治疗药物，现有药物疗效不明显，尤其对于中晚期患者更是如此。晚期AD因无特效治疗缓解病情，最终发展为严重痴呆，大多数患者死于并发症。本文主要分析AD的研究现状，展望间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）的治疗前景。

AD相关的药物研发

国际制药巨头公司一直在聚焦AD的新药研发，但是进展并不顺利。2016年11月23日，制药公司进行了一项长达27年的研究，投入了近30亿美元，研发抗AD新药Solanezumab，在Ⅲ期试验中宣告失败。2017年2月14日，默沙东制药公司研发治疗AD的新药Verubecestat，也被告知"几乎不可能得到一个积极的临床结果"而终止其临床试验，这给万众瞩目的AD新药研发泼了一盆冷水。

有Meta文献分析，1990~2018年中国AD患病率为3.4%，预测到2050年60岁以上的老年人患病人数将是2010年的2.52倍，老年人口在2010~2050年大幅增加，2050年预计我国AD的直接经济负担将达每年7453.21亿元。伴随未来老年人口的增加，AD患病人数逐年上升，需探寻对AD有效的治疗药物或新方法。

干细胞与AD

在探寻新药治疗AD屡屡受挫的情况下，科学家们把目标转向干细胞治疗AD的新尝试。干细胞的来源包括脐带干细胞、诱导性多能干细胞和成体MSCs等。由于胚胎干细胞和诱导性多能干细胞存在致瘤性风险，多数研究者将目标聚焦到脐带来源的干细胞。然而MSCs属于中胚层，神经组织属于外胚层，要将成熟的中胚层细胞转分化外胚层神经细胞，这种跨胚层转分化的技术难度很大：（1）转分化的效率低，获取的转分化的NSCs数量有限，临床应用受限；（2）转分化获取的NSCs增殖分化潜能较低，这是MSCs临床应用亟待解决的关键科学技术难题。

胚层分化是由原始外、中、内三个胚层向不同组织结构分化发育的过程。结构的分化伴随着功能的分化，分化过程往往是不可逆的，而且是三个胚层相互依存和相互作用的结果。不同组织有机地联系在一起，构成胚胎的各种原始器官。外胚层主要分化为中枢和周围神经系；内胚层主要分化为消化系统和呼吸系统；中胚层主要分化发育为躯体的真皮、肌肉、骨骼及其他结缔组织和循环系统等。

近期研究显示，MSCs不仅能分化为中胚层系的细胞，还能分化为内胚层和外胚层细胞，包括神经元和胶质细胞。因此，MSCs被广泛研究，以发展基于细胞的治疗策略，特别是对于那些药物治疗效果不佳的疾病。目前已有多种MSCs用于AD的动物实验或临床转化试验，包括脐带MSCs、骨髓MSCs、脂肪干细胞和牙髓干细胞等，基于MSCs的治疗结果较为一致。目前绝大多数临床治疗采用的都是MSCs。MSCs疗效的确切机制尚未完全明确，可能与刺激神经发生和血管生成、抗凋亡、免疫调节和抗炎作用有关。考虑到MSCs归巢回到损伤部位，大多数作用将通过其旁分泌的神经营养因子和细胞因子发挥，主要传递到损伤部位。此外，研究发现MSCs可以抑制β-淀粉样蛋白以及tau蛋白相关的细胞凋亡，降低β-淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成，刺激神经、突触再生及神经元分化，改善学习和记忆障碍。

干细胞治疗AD临床研究

在动物实验的基础上，国内外学者也开展了干细胞治疗AD的相关临床研究。科学家将干细胞用于AD的临床研究已于2016年11月24日获得美国食品药品监督管理局的批准，从脐带组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，然后再通过静脉回输，每次2亿个细胞，输入到患者体内。在该研究的前期动物实验中发现，选用脐带干细胞是因为人类脐带来源干细胞不会引起免疫排斥反应、肿瘤发生或伦理问题，且显示静脉回输的脐带来源干细胞可以通过血脑屏障迁移到大脑。静脉回输脐带来源干细胞至少4个月后，AD小鼠模型的学习、记忆和病理均有明显改善，回输脐带来源干细胞的Tg小鼠与注射Tg-sham的小鼠相比，其大脑中淀粉样斑块的数量和5-羟色胺水平显著下降。这一研究首次报道了通过静脉或脑内移植的脐带来源干细胞，通过上调白细胞介素（interleukin，IL）-10和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），在Tg小鼠大脑中显著挽救了记忆缺陷和神经病理学改变，并可能用于AD的预防和治疗。

2018年3月初，根据日本再生医学安全法案，日本科学家使用细胞治疗AD的安全性和有效性获得了日本九州认证专业委员会的批准，认证结果同时递交给了日本厚生劳动省九州分局，并于2018年4月11日正式获批。2018年4月12日起，该诊所开始使用干细胞治疗AD，目前已经开始对3例韩国AD患者进行首次细胞治疗，方案仍是这些患者在2 h内分别注射2亿个细胞，未来他们将每2周接受1次治疗，总共治疗10次，目前试验尚在进行之中。

异体MSCs治疗老年AD的临床应用也有报道。此前，美国生物制药公司，宣布自2016年10月至2020年9月招募33例50~80岁的AD患者参与临床治疗，以评估其MSCs产品对老年AD患者治疗的安全性和有效性，这项随机、安慰剂对照和双盲的临床试验，将在佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院、迈阿密犹太卫生系统和大脑研究所进行。脐带中获得的高质量的干细胞，具有治疗效果上的优势。根据剂量分为2组，一组接受2×107个细胞的外周静脉注射，另一组接受1×108个细胞外周静脉注射。该项目已在ClinicalTrail上注册，目前还在进行中。

除此之外，在ClinicalTrail上注册的干细胞治疗AD临床研究还有10余项，其中2项由中国机构注册，均使用的是异体脐带MSCs，其余项目主要为美国和韩国机构。具体信息见表1。

表1干细胞治疗阿尔茨海默病的12项临床试验项目

国内研究机构选择的脐带MSCs来源于脐带组织，受病源污染的风险小，细胞活力有保障，且干细胞含量非常丰富，增殖能力强，旁分泌细胞因子能力显著强于骨髓MSCs。研究表明MSCs的治疗效果与其同宿主细胞之间动态的、交互的旁分泌作用有关。将转基因AD小鼠给予人脐带MSCs治疗，治疗组小鼠脑组织中淀粉样斑块的沉积减少，明显改善了模型小鼠的空间学习能力，缓解了记忆衰退。脐带MSCs在显著增加抗炎性细胞因子IL-10表达的同时，也显著下调了促炎性小胶质细胞的激活和促炎性细胞因子IL-1β和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的表达，进一步提示人脐带MSCs促进了AD模型小鼠学习和记忆功能的恢复。

干细胞治疗作用评价

MSCs是一类可自我更新和具有多向分化潜能的细胞，已应用于包括AD、帕金森病、脑卒中偏瘫等多种疾病的治疗，动物实验及初步临床试验结果显示效果良好。在干细胞技术及方法学方面，包括静脉回输、靶向注射及脑组织内多靶点定位注射等技术方法，具体特点：（1）静脉注射方法最为简便和安全，但是干细胞易受血脑屏障的阻挡，干细胞归巢进入脑内治疗区域的数量极为有限，治疗作用确定性有待评估；（2）靶向注射方法创伤小，干细胞可以通过脑脊液循环到达脑内，但是，存在脑脊液-脑屏障阻碍干细胞归巢，细胞治疗作用的持久性存疑；（3）通过神经导航引导下脑内多靶点阵列精准注射，直接将千万级数量的干细胞输送到治疗靶区，发挥修复治疗的效果持久稳定，但需要专门的设备和技术熟练的多学科团队支持。徐如祥教授团队采用神经导航引导神经干细胞多靶点精准技术，将神经干细胞直接移植到受损的运动神经束区域，获得良好的永久性运动功能修复，疗效良好。

综上所述，AD采用干细胞方式治疗，主要有以下3种方式：（1）通过旁分泌免疫调节因子抑制炎症反应，降低炎性因子的释放，减小β-淀粉样蛋白；（2）通过分泌神经营养因子，营养和保护胆碱能神经元，并促进内源性神经元再生；（3）一部分回输的细胞存活并分化为神经元，替代受损的神经细胞，重建认知环路。专家们预测，干细胞疗法在5~10年内有望成为治疗AD的有效方法，造福广大的AD患者，具有重大的社会和经济效益。

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