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干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

神经系统变性疾病是一组起病缓慢,病程呈进行性发展,预后不良的疾病,主要以损害中枢神经系统为主,临床上以肌无力障碍、运动障碍和锥体束征受损为特征,多无感觉障碍。

神经退行性疾病发病因素主要与脑损伤、年龄、基因等相关。临床常见的神经系统变性疾病有帕金森肌萎缩侧索硬化症亨廷顿病阿尔茨海默病脊髓小脑共济失调等。

干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

该组疾病发病机制仍不明,至今无特效疗法。从发病开始,患者的生存期一般为3~5年。因此迫切需要新的治疗方法来延缓疾病的发作、减缓病情发展、延长生存期并最终减轻疾病负担。

目前临床上治疗神经系统变性疾病传统方法包括药物干预、康复训练等,但只能改善症状,却不能阻止疾病进展。

干细胞具有自我更新和多向分化的潜能,是神经再生和修复的理想细胞来源。

近年来,随着对神经系统变性病的发病机制认识不断深刻和对干细胞修复损伤神经功能研究不断深入,干细胞疗法已被广泛应用于神经系统疾病的临床研究中。为神经系统变性病干预提供了新视野,从根本上解决该病神经细胞丢失问题。

1.干细胞疗法在神经系统变性疾病上的进展

研究认为,采用干细胞移植治疗神经系统疑难疾病,选择恰当的干细胞输入途径尤为关键,因为这能保证干细胞发挥最大效能。

从当前在Clinical trial备案的治疗神经系统疾病的临床研究项目来看,研究者采用的干细胞种类多样,包括神经干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、脐血干细胞等。

干细胞的移植途径也因病而异,主要有静脉途径、动脉途径、局部种植、鼻腔移植、立体定向脑实质移植、等几种途径。

干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

2.临床案例

1、对象和方法

对象:

纳入标准:

①脊髓小脑共济失调患者均表现出共济失调、构音障碍、锥体束征等典型症状;头颅MRI检查提示小脑、脑干萎缩。

②肌萎缩性侧索硬化症患者均符合1994年西班牙El Escorial会议的确诊标准。

③延髓脊髓性肌萎缩患者表现为面、舌肌萎缩,下咽困难、构音障碍及近端肌肉萎缩、肢体无力,无上运动神经元征,肌电图呈神经元性损害改变。

④原发性侧索硬化表现为痉挛性截瘫,高肌张力、腱反射亢进,锥体束征阳性,下运动神经元无受累迹象。

排除标准:

累及小脑、脑干的变性疾病。入选神经系统变性病患者21例,男11例,女10例,年龄15~72岁,平均年龄(48.5±14.2)岁。

①脊髓小脑共济失调6例,1例进行遗传学检查,明确为Harding分类中的SCA3型;采用共济失调评分表(InternationalCooperative Ataxiarating Scale,ICARS),1例为轻度、3例为中度、2例为重度共济失调。

②运动神经元病15例,其中肌萎缩性侧索硬化症(amyotropiclateral sclerosis,ALS)12例,延髓脊髓性肌萎缩2例,原发性侧索硬化1例。15例患者肌电图检查,其中14例运动单元电位时限增宽、运动单元数量减少(93.3%),12例波幅增高(80%),4例出现巨大电位(26.7%)

21例患者中,自体分选造血干细胞(autologous   hematopoieticstemcelltransplantation,AHSCT)治疗7例,采用异体脐带间充质干细胞(umbilicalcordmesenchymalstemcells,UC-MSC)治疗14例。对于年龄过大,病情较重,不宜采集自体干细胞的患者,选用UC-MSC治疗。

治疗方法:在取得专家论证和患者及其家属的同意下,对该组21例神经系统变性病患者进行干细胞治疗。

AHSCT治疗方法:将分选的CD34+干细胞4mL(细胞数为1×107)经腰穿注射到患者蛛网膜下腔,部分静脉注射;余分管保存到-80℃冰箱,每管细胞数>1×107,每次使用时复苏1管,并以生理盐水制成4mL干细胞液,锥虫蓝测定细胞活率为96%,再经腰穿注射到患者蛛网膜下腔。每周注射1次,4次为1个疗程。

UC-MSC治疗方法:将4mL(细胞数为1×107)干细胞经腰穿注射到患者蛛网膜下腔,静脉回输16mL/次;每2周1次,4次为1个疗程。每次治疗时给予地塞米松5mg静脉注射,防止静脉输注UC-MSC引起的排异反应。

 

评分标准:所有患者入院时及干细胞治疗后3个月进行评分。

ICARS量表由19项内容组成,评定稳定性、协调性、构音和眼球运动四方面的功能。0分为正常,分值越高共济失调越严重,最高评分100分。

0~20分为轻度共济失调;20~50分为中等程度;50~70分为重度;大于70分为特重,生活完全无法自理。

ALS功能分级量表由10项内容组成,4项观察延髓和呼吸功能,2项观察上肢功能,2项观察下肢功能,2项观察其他能力。每项功能由完全丧失至正常分为4个等级,评分为1~4分,10项总计40分,分值越低,表明神经功能受损越重。

ALS自我评估问卷由身体运动能力、生活自理能力、饮食能力、社会交往能力、情绪反应5个方面的内容组成,总共40项。每项由功能完全丧失至正常评为1~4分,总分值0~160分,分值越低,表明生活质量越差。

由于延髓脊髓性肌萎缩和原发性侧索硬化无针对性疗效评估指标,且其临床症状也主要表现在四肢活动及下咽困难、构音障碍、生活治疗下降等方面,因此,对3例延髓脊髓性肌萎缩和原发性侧索硬化的评估也采用ALS功能分级量表和ALS自我评估问卷。

干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

安全性评估:每次随访记录患者干细胞治疗后的不良反应,定期检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、X射线胸片、血压等指标以观察其不良反应及其转归情况。不适反应分级为:0无不适;1轻度不适,未影响日常生活;2中度不适,影响日常生活和工作;3中度不适,明显影响生活,卧床休息;4重度不适,危及生命。

统计学分析:采用SPSS13.0软件进行统计分析,计量资料首先进行正态性检验,各项指标以`x±s表示,均数比较采用配对t检验,P

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2、

2.1 参与者数量分析21例均进入结果分析,按意向性处理分析。

2.2 疗效的评定21例患者随访3~24个月,结果显示:运动神经元病组15例,进步8例(53%),显效4例(27%),无效3例(20%),总有效率为80%;脊髓小脑共济失调组6例,进步3例(50%),显效1例(17%),无效2例(33%),总有效率为77%。

2.3 量表评分6例脊髓小脑共济失调患者,按ICARS评分,干细胞治疗后1例患者由中度转为轻度,1例患者由重度转为中度,另2例得分明显下降,2例下降不明显。治疗前后6例脊髓小脑共济失调的ICARS评分结果见图1

15例运动神经元病患者,治疗前按功能分级量表平均得分为24.20±5.03,治疗后为26.73±5.10,经t-配对检验分析,P=0.0005,提示治疗前后15例运动神经元病的ALS功能分级量表得分有显著性变化(P

治疗前ALS自我评估问卷平均得分为92.73±15.92,治疗后为96.33±15.20,t-配对检验分析,P=0.048,提示治疗前后15例运动神经元病的ALS自我评估问卷得分有显著性变化(P

干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

2.4安全性 21例中4例有轻度低颅压性头痛(腰穿后),给予静脉输注生理盐水500mL后患者症状消失,14例采用UC-MSC治疗的患者中2例在治疗后2h出现发热,体温37.8~38.2℃,嘱患者多饮水,4h后体温正常。其余患者治疗后未见明显不良反应。

3、讨论

近年来,采用骨髓间充质干细胞治疗神经系统损害性疾病国内外有报道,但采用自体分选CD34+细胞UC-MSC治疗神经系统变性病少有报道。脊髓小脑共济失调的传统治疗方法是以神经递质、影响代谢的药物及离子通道药物为主。

辅以高压氧、中医、康复等治疗,但因为脊髓小脑共济失调的机制复杂、病因繁多,同一种药物治疗不同病因的共济失调疗效差异很大,多数患者病情无法得到有效缓解。

虽然脊髓小脑共济失调机制尚不完全清楚,但此类疾病主要表现为小脑蒲肯野细胞的丧失、颗粒层变薄、齿状核神经元脱失伴胶质变性。干细胞能在局部微环境的影响下分化成相应的受损细胞,重建神经环路,同时产生神经营养因子或神经保护因子,从而抑制神经变性或促进神经再生。

本组6例脊髓小脑共济失调患者,2例应用自体分选CD34+细胞治疗,4例采用UC-MSC治疗,3例取得进步结果,1例患者取得显效结果,2例患者无效。4例患者提高了生活质量,考虑与上述干细胞治疗的机制有关。

运动神经元病的传统治疗包括谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂及神经营养因子、抗细胞凋亡和神经保护剂,但没有实质性减缓疾病进展。国外学者用骨髓干细胞移植治疗运动神经元病取得了一些进展。

Mazzini等的报告显示自体骨髓MSCs移植治疗运动神经元病安全可行,有效率在50%左右。Weiss等和Lu等的研究表明脐带来源干细胞有多向分化潜能,具有作为细胞替代治疗之种子细胞的可能。

作者对15例运动神经元病应用自体分选CD34+细胞和UC-MSC治疗,其中5例应用自体分选CD34+细胞治疗。CD34+细胞是以造血干细胞为特点,其与血管母细胞同源,有利于慢性损伤的组织微循环改善和微血管重建,对损伤后组织再生、修复有重要作用。

UC-MSC具有低免疫原性,不表达成熟细胞抗原,常应用于抑制白血病异基因骨髓移植后免疫排斥反应。本组14例应用UC-MSC治疗。UC-MSC除了跨系分化能力外,还有较强的调节免疫反应和抑制炎症反应的作用,有利于损伤组织修复。

自体分选CD34+细胞和UC-MSC除了各自生物学特点外,还有分泌功能,能分泌细胞因子、生长因子、具有营养作用。本组8例进步患者中,临床症状在治疗2周后渐有改善,这可能与一些细胞因子营养作用有关。

而神经功能恢复则需要在干细胞复制、多向分化潜能作用发挥后方可促进组织再生修复,神经病变的恢复是漫长的,还需配合康复锻炼。由于患者干细胞治疗后时间尚短,肌电图检查需进一步观察。

本组患者安全性评估表明,干细胞在神经损伤中的疗安全可行,脐带间充质干细胞具有低免疫原性,治疗时无需配型,且无排斥反应,来源方便。

 

推荐阅读:案例丨干细胞疗法在14种神经系统疾病临床上的新突破

 

干细胞疗法给神经变性疾病带来无限应用潜力

图片来自视觉中国

综上所述,不论采用何种途径移植干细胞,最重要的是让更多的干细胞可以在宿主的神经系统内存活,充分发挥其治疗作用。传统观念的打破使人们对干细胞治疗神经变性疾病寄予厚望,通过干细胞移植,有望给一些迄今尚无有效治疗方法的神经系统疾病带来新希望。

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