间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头供货

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

撰文:南山小仙
来源:干细胞者说

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有人问:“大姨妈来了你会害怕吗?”

答曰:“会,每次都会痛经,痛不欲生。”

有人问:“大姨妈不来你会害怕吗?”

答曰:“会,不来更害怕,怀孕咋办?”

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

痛经时的妹子

但是!让广大女同胞们又爱又恨的大姨妈,居然能提取出珍贵的干细胞?对于所谓的经血干细胞,小仙认为更科学的叫法应该是“宫内膜干细胞”。正是因为来自女性大姨妈,经血干细胞的叫法很多,比如宫血干细胞,宫内膜干细胞,经血干细胞等等。其实都来源于女性子宫内膜,因为是通过女性生理周期经血排出后收集获得的,所以比较直接的叫法是经血/宫血干细胞Menstrual blood-derived stem cells,MenSCs,但小仙更喜欢叫宫内膜干细胞(Endometrial stem cells,EnSCs),显得更高雅一些。

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞
目前认为,从子宫内膜中获取培养的宫内膜干细胞属于间充质干细胞的一种
 

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传说中的“宫血干细胞”

现在,进入正题。我们先从女性的子宫说起。自不必说,宫内膜干细胞当然来源于女性子宫。女性子宫是囊状结构的,由内向外分为3层, 即子宫内膜、肌层和浆膜,而子宫内膜又分为基底层和功能层。女性子宫内膜是胚胎发育期的中胚层组织融合而成, 是人体自我更新最活跃的组织之一。

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞
月经周期中,子宫内膜功能层的周期性脱落

在月经期间,子宫内膜只有功能层脱落。前面提到的“宫血干细胞”,就是从女性子宫内膜功能层脱落到经血里的子宫内膜干细胞。

 

我们了解一下宫内膜干细胞的研究历史:

  • 1978年, Prianishnikov最早提出了子宫内膜干细胞的概念,并认为其可使子宫内膜功能层增生修复。

  • 2004年,Chan等首次成功地从人体子宫内膜组织中分离出了内膜干细胞,并推测这种细胞很可能存在于子宫内膜基底层,可以随着子宫内膜的增殖期迁徙到内膜功能层。

  • 2008年,Patel及其同事从经血中分离出该细胞,并且发现这类细胞表达胚胎干细胞标记并且具有分化潜能,

  • 2012年,浙江大学的研究团队验证了女性经血与脱落的内膜组织可用于收集宫内膜干细胞,并将其命名为经血源干细胞(Men-SC)。

宫内膜干细胞,正常适龄女性每月可以产生,容易收集且可大量获得。虽然极易污染,但也是一个很好的干细胞来源。目前细胞储存市场所谓的“宫血干细胞”,其实是子宫内膜脱落的细胞,以及经血中的一部分骨髓间充质干细胞混合而成

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宫内膜干细胞从何而来

宫内膜干细胞是女性独有的干细胞。自然引起了女性群体的高度关注,很多人问宫血干细胞和其他间充质干细胞有什么区别,我们先了解一下她是怎么获得的。宫血干细胞源于子宫内膜的脱落,通过经血排出体外,也就是性成熟大妹子的大姨妈中的块状物质。当然,马大哈的妹子们会忽略此物估计超过50%的大妹子们,更不知道有此物

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(月事杯,没见过的同学们过来见见世面)

目前,采集宫内膜干细胞的方法有两种:最容易的一种,就是采集经血采集要用到一种叫做月事杯的工具,只要其中的内膜块来制备单细胞悬液,进行培养。另一种方法是,选择在女性排卵后(子宫内膜最厚的期间),进行扩阴后采集。此外,还有进行子宫切除术时候采集,子宫内膜异位手术采集等等。第一种无疑是最方便,且无痛,但样本容易污染,第二种方法会比较痛苦些,但会减少样本污染。至于其他,属于特殊情况下采集。

宫内膜干细胞具有间充质干细胞的一般特性:第一,多向分化潜能:有研究证明宫内膜干细胞能够在体外可诱导分化为外胚层、中胚层和内胚层三个胚胎层的多种细胞系,并表达胚胎干细胞标记物Oct-4。第二,具有体外扩增能力:和其他来源的间充质干细胞一样,在体外具备扩增能力。而有研究发现,在年龄为30-60岁的女性供者中,年龄越小,其贡献的宫内膜干细胞的增殖克隆能力越强。第三,具有免疫调节功能。目前有一些研究表明,宫内膜干细胞具有低免疫原性和免疫抑制的作用。从应用的角度来看,在免疫调节方面的作用也将是临床研究的关注点之一。

大部分研究人员通过克隆化培养等方式获得宫内膜干细胞。如同间充质干细胞一样,目前宫内膜干细胞尚无特异性标志物,一般认为能够高表达(>95%)CD29,CD44,CD73,CD90,CD105,CD146,不表达(<2%)内皮细胞标志物CD31,不表达(<2%)造血干细胞表面标记物CD34,CD45等。

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宫内膜干细胞的研究方向

宫内膜干细胞来源丰富,一名生育期的健康女性每年可以贡献约12次月经血,为用于科研和临床提供了充足的细胞来源。与骨髓、脂肪来源的间充质干细胞相比,其获取过程是非侵入性,供者更容易接受,也没有伦理道德的限制

 

目前,有学者认为宫内膜干细胞凭借分化潜能和组织特异性的优势,可以作为治疗某些难治性妇科疾病的首选种子细胞。因此,宫内膜干细胞临床研究方向在女性生殖系统方面较多,诸如卵巢早衰、宫腔粘连,子宫内膜损伤等。

宫腔黏连/子宫内膜损伤

女性的子宫内膜干细胞数量不足,可能引起子宫内膜过薄无法支持胚胎着床。宫内膜干细胞具有致瘤性低、来源广、取材易等优势,经血还属人体废弃物,也可避免医学伦理问题。

 

(1)在NOD/SCID的子宫内膜损伤小鼠模型中,经宫腔移植宫内膜干细胞后可以重建子宫内膜组织,子宫内膜的厚度和微血管密度增加,暗示子宫内膜的有所恢复。

 

(2)宫腔移植宫内膜干细胞可通过上调子宫内膜中波形蛋白、角蛋白、血管内皮生长因子的表达,促进子宫内膜损伤修复。宫内膜干细胞宫腔移植可以改善损伤的子宫内膜的胚胎种植功能。

 

(3)有临床研究报道,利用宫内膜干细胞移植到评级为重度的宫腔粘连患者子宫腔内,经2个周期的治疗后子宫内膜达到胚胎植入的最低标准,后通过辅助生殖技术成功令患者妊娠。

卵巢功能早衰

卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)是指女性40岁之前由于多种病因出现卵巢萎功能衰竭,被认为是导致不孕的“不治之症”。卵巢早衰对女性生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低和生育能力丧失目前的治疗以激素替代治疗为主,但可能增加子宫内膜癌、乳腺癌及心脑血管等疾病的患病风险。

 

有些学者认为,有希望运用MSCs,特别是宫内膜干细胞的组织特异性,能归巢到卵巢组织,激活原始卵泡,最终改善卵巢的分泌和生育功能,但是检索到相关文章很少,看到有以下动物实验:

 

(1)将宫内膜干细胞注射到卵巢早衰小鼠模型后,能够存活并表达卵巢颗粒细胞的特异性蛋白质,提示可分化成卵巢颗粒细胞。

 

(2)应用宫内膜干细胞治疗POF小鼠后卵巢质量、雌二醇水平和正常卵泡数量均明显增加。而用GFP蛋白标记的宫内膜干细胞后能在卵巢基质中检测到绿色荧光,提示可向小鼠卵巢归巢,对卵巢组织结构及内分泌功能起到修复作用。

 

目前,宫内膜干细胞促进卵巢功能修复的作用机制,并非表现为直接分化为颗粒细胞或卵母细胞,而可能经由旁分泌作用实现,其分子机制尚不明确。

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宫内膜干细胞的未来展望

宫内膜干细胞的迷人之处是因为它的来源:来自于女性子宫,而且成年女性每月都可搜集的,源源不断的可以供应,让大姨妈成为一座宝藏!

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

或许,宫内膜干细胞会给生殖医学带来新革命。宫内膜干细胞可以让我们更好了解子宫病理生理的新模型。正是因为宫内膜干细胞的组织特异性来源,那么用于妇科/生殖系统疾病的治疗或衰老症状的改善,或许在机理上(组织特异性)更为顺理成章。在两委局组织的干细胞项目临床研究备案里,我们也发现了宫内膜干细胞的踪影,七个临床研究项目。同时,也有新药临床试验申请获得CDE默示许可,一款细胞新药注册。

 

在国内,更多的宫血干细胞/宫内膜干细胞的宣传推广是偏向于细胞存储的,也就是号召广大女性先把宫内膜干细胞存起来,以便于后续得到进一步临床证实后再进行应用。嗯,就是这样,跟所有细胞存储的理念一样:先存着,万一有用呢。

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

参考文献:略

 

女性独有的宝藏:宫内膜干细胞

作者简介:

南山小仙,细胞行业资深从业者。一位致力于细胞临床转化研究,集美貌与智慧于一身的小女子。

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