注射mRNA,在体内生成CAR-T,新锐公司融资1.65亿美元,将体内CAR-T推向临床

间充质干细胞、免疫细胞、外泌体源头实验室

日前,辉瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer)、诺华(Novartis)、礼来(Eli Lilly)和百时美施贵宝(BMS)这五大制药巨头的风险投资部门齐聚一堂,共同投资了一家生物技术初创公司——Capstan Therapeutics

 
注射mRNA,在体内生成CAR-T,新锐公司融资1.65亿美元,将体内CAR-T推向临床
 
这家初创公司何以具有如此大魅力?我们来看关键词:LNPmRNA体内原位CAR-T,创始团队包括 Carl June(CAR-T之父)Drew Weissman(mRNA技术奠基人)Jonathan Epstein(体内原位CAR-T技术发明人)。
 
注射mRNA,在体内生成CAR-T,新锐公司融资1.65亿美元,将体内CAR-T推向临床
从左至右依次为 Carl June、Drew Weissman、Jonathan Epstein
2022年9月14日,Capstan Therapeutics 宣布完成1.65亿美元融资(包括6300万美元种子轮融资和1.02亿美元A轮融资)推进体内原位 CAR-T 疗法走向临床
Capstan 公司还同时宣布了由 Laura Shawver 担任总裁兼 CEO,Laura Shawver 此前曾先后担任两家新药研发上市公司 Synthorx 和 Silverback 的 CEO。
 
该公司的原位 CAR 技术有三个相互关联的部分组成——非病毒递送系统细胞特异性靶向分子针对疾病设计的有效载荷
 
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非病毒递送系统基于脂质纳米颗粒(LNP)的递送系统具有安全、可重复体内给药的潜力,以解锁新的临床应用。
细胞特异性靶向分子:将抗体或抗体片段功能化到纳米颗粒表面,产生靶向脂质纳米颗粒(tLNP),以精确递送有效载荷。
针对疾病设计的有效载荷:用 mRNA 编码嵌合抗原受体(CAR)、基因编辑系统,以及其他治疗性蛋白质。
 
利用靶向LNP(tLNP)和 mRNA 技术,开发的体内原位 CAR 疗法,分别靶向两类细胞——T细胞和造血干细胞,靶向前者,用于治疗血液类癌症、实体瘤,以及纤维化疾病和自身免疫病。靶向后者,用于治疗遗传性血液类疾病。
 
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而该公司的成立,主要基于创始团队今年年初发表在 Science 的一篇重磅研究论文:CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury(体内产生的CAR-T细胞治疗心脏损伤)
研究团队开发了一种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法通过注射脂质纳米颗粒LNP递送的 mRNA,重编程T细胞,使其识别心脏纤维化细胞,进而减少纤维化,恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。
该方法类似于 mRNA 疫苗,仅需一次注射,就能在体内生成 CAR-T 细胞疗法,有望解决目前 CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂的难题
注射mRNA,在体内生成CAR-T,新锐公司融资1.65亿美元,将体内CAR-T推向临床
CAR-T 细胞疗法,全称是嵌合抗原受体 T 细胞疗法,2017年 FDA 批准了首个 CAR-T 细胞疗法上市,用于治疗白血病,开启了 CAR-T 细胞治疗新时代。
 
然而,迄今为止,CAR-T 细胞疗法都需要采集患者自身的 T 细胞,然后在实验室中进行基因重编程,使其能够识别特定的癌细胞,从而在回输到人体后识别并杀伤癌细胞。整个工艺流程复杂,耗时长,因此价格非常昂贵,售价动辄数十万美元。
 
目前已经上市的 CAR-T 细胞疗法均为治疗血液类癌症,但其在许多其他类型的疾病中也展示出了有希望的效果。早在2019年,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Jonathan Epstein 团队就曾在 Nature 发表论文,证实 CAR-T 细胞疗法可以靶向攻击过度活跃的心脏成纤维细胞,从而恢复心脏功能
 
然而,这种 CAR-T 细胞疗法在治疗心脏纤维化相关疾病时,有一个严重缺陷,因为成纤维细胞在人体内有着重要功能,尤其是在伤口愈合方面。而体外重编程的 CAR-T 细胞疗法一经输入人体,能够在人体内存在数月乃至数年时间,从而长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
在这项新研究中,研究团队设计了一种基于 mRNA 技术的新型 CAR-T 细胞疗法,通过 mRNA 重编码 T 细胞受体,使其靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP),使用脂质纳米颗粒(LNP)进行递送,LNP载体已经在新冠 mRNA 疫苗中得到了广泛应用和验证。而该 LNP 载体能够识别 T 细胞高表达的 CD5 ,从而特异性靶向 T 细胞,生成 FAP-CAR-T 细胞
 
注射mRNA,在体内生成CAR-T,新锐公司融资1.65亿美元,将体内CAR-T推向临床
 
然后,研究团队在心脏损伤小鼠模型上进行了治疗实验,通过 CD5/LNP 封装 mRNA 后注射到小鼠体内,这些 mRNA 分子成功进入小鼠  T 细胞中,有效重编程了 T 细胞,并使其靶向攻击活化的成纤维细胞。这种重编程的暂时性的,mRNA 并未整合到 T 细胞基因组中,几天之后,这些 T 细胞就恢复如初,不再靶向成纤维细胞。
 
重要的是,就在这短短几天时间里,mRNA 诱导重编程了大量的 CAR-T 细胞,导致小鼠心脏纤维化显著减少,恢复了心脏的正常大小和功能
 
由于 mRNA 在体内只能稳定存在较短时间(一周左右),这种在体内生成的工程化 CAR-T 细胞疗法是瞬时的,不会像传统的基于病毒载体的体外重编程 CAR-T 细胞疗法一样长期作用,因此不会长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。
 
传统的 CAR-T 细胞疗法需要提取患者的 T 细胞,并在实验室中进行基因修饰重编程和扩增后再回输到病人体内,整个流程复杂繁琐,成本高昂,使得这种突破性治疗方法难以推广开来。而该研究开发的这种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法,通过 LNP 递送 mRNA 在体内生成 CAR-T ,极大地扩展了 CAR-T 和 mRNA 技术的应用前景,而且,这种方法更可控,在流程上也更简单,有望大幅降低 CAR-T 细胞疗法的成本和价格。
参考资料
https://www.capstantx.com/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851

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