“ 面对新冠病毒，机体内的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）将化身“精确导弹”，高效识别被感染的细胞并进行剿灭。可以说，CTL细胞是身体“战疫”胜利的功臣之一。 那么，CTL是如何导航和搜索到“敌军”的呢？近日，有研究者揭示了CTL细胞的“行军轨迹”，并表明组织细胞外基质的调节特性对免疫反应的效率产生影响，或为新冠治疗、癌症免疫治疗提供新的思路与策略。
其中尤以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）最为关键，它是T细胞“主力战斗军”中的佼佼者，在对抗新冠病毒、肿瘤细胞上是个“狠角”。
也正因如此，CTL细胞一直被医学界给予厚望。截至2月中旬，我们能在Clinicaltrials.gov网站上查到23个与CTL细胞相关的新冠研究；而T细胞也得以在免疫治疗领域有了一席之地。
不过，关于CTL细胞到底是如何导航和搜索到“敌军”的幕后机制，至今仍然是个谜。如果能够知晓它的作战行动轨迹，或许能为新冠治疗、癌症免疫治疗等提供新的思路与策略。
近日，来自德国的萨尔州大学研究人员在《生物物理杂志》发布一篇报告[1]称，CTL细胞会在组织中“打洞”，为急行军清扫道路，在光学显微镜下，科学家看到了染色过的CTL细胞穿过胶原纤维，并在其中开辟隧道的情景。
△免疫细胞CTL细胞在组织中穿梭
CTL细胞撕裂了纤维形成通道，这促进了胶原网络中其他T细胞的运动，而该项模型也让人们终于有机会看清免疫细胞作战的行动轨迹，揭开了它迁移的“真面目”。
△细胞毒性T淋巴细胞在3D胶原蛋白基质中的迁移
3D胶原蛋白基质 重现免疫细胞“迁移”能力
细胞毒性T淋巴细胞（CTL）是完全活化的CD8+T细胞，它是病原体感染细胞、抗击癌细胞的主力，也是适应性免疫系统的关键角色。
CTL细胞需要找到靶细胞（病原体感染或癌变细胞）呈递的抗原信息，才能有效消除免疫监视过程中的异常细胞。但这些靶细胞在疾病发展的早期通常数量很少，因此，CTL细胞的导航和搜索能力对有效“杀敌”的免疫反应至关重要。
ECM是组织的主要成分，主要由胶原蛋白构成，它几乎在所有细胞功能中都起着重要的调节作用。
为了研究CTL细胞的迁移模式，研究人员将人类原CTL细胞嵌入ECM基质中，并使用光片显微镜观察其运动。
△在不同浓度的3D胶原基质中，CTL细胞迁移轨迹 接下来，研究人员又详细探讨了CTL如何在胶原蛋白基质中移。他们对胶原蛋白进行了荧光染色，并使用光片显微镜观察了CTL的运动。 △在3D胶原蛋白基质（绿、灰色）中CTL（红色）迁移的可视化 可以看出，CTL在击杀靶细胞的过程中，一开始动作缓慢，通过TCR及黏附分子与靶细胞接触并试图创造通道，此过程只需几分钟。 随后，CTL细胞与靶细胞紧密结合，CTL活化并使细胞颗粒性内容物呈现极化分布，随即启动胞吐机制，分泌细胞毒性物质，作用于靶细胞；最后，靶细胞裂解死亡。 免疫细胞 “穿山越岭”攻击靶细胞 为了更好地了解CTL细胞在外基质中的迁移，研究人员使用牛胶原蛋白在体外构建三维（3D）环境，作为ECM的模型，他们分析了两个献血者在不同浓度的胶原蛋白基质中CTL细胞的轨迹。 CTL细胞显示了3种不同类型的运动：慢、快和混合。 另外，研究者还发现，在靶细胞存在的情况下，胶原网络中的自然杀伤细胞（即NK细胞）也有类似的运动类型。NK细胞具有与CTL细胞相似的免疫功能。 CTL细胞和NK细胞运动轨迹特征的相似性，表明了两种细胞通过胶原网络迁移的共同机制。根据最初的发现，研究人员假设CTL细胞移动缓慢，因为它们要推开并撕裂胶原纤维形成通道，从而促进胶原网络中其他类型T细胞的快速移动。 实验证据支持这一假设，这项研究的一个重要限制是，它使用的是合成胶原基质，但活组织中含有许多可能影响免疫细胞迁移行为的其他成分。 △ 3D中CTL迁移期间的突起形成 接下来，研究人员将计划分析T细胞对 ECM的长期影响，他们还将研究这些通道是否能增强CTL细胞在胶原基质中寻找靶细胞的能力。 当然，目前仅在科学家的简化模型中得到了验证，而人类实际的结缔组织是更为复杂的世界，那里的免疫因子具体如何运动，还待继续探索。 不过有意思的是，研究者还在另一种免疫细胞中观察到了类似的迁移方式，这似乎在一定程度上佐证了免疫细胞均具有与CTL细胞相同的迁移行为。 总的来说，该项试验模型重现了CTL细胞攻击靶细胞的行为模式，表明了组织的细胞外基质的调节特性对免疫反应的效率产生影响，这个发现或许能为新冠治疗、癌症免疫治疗提供新的思路与策略。 而随着科学家们对免疫细胞研究的深入，相信将会有越来越多令人惊奇的事发生，而这也将推动免疫治疗的发展。 Write in the last 写在最后 在漫长的历史中，人类的免疫系统遭遇了多种疾病的威胁与挑战。如今，我们终于能为免疫系统“分忧”，提供外援。而随着科技的发展，诸如Car-T、Car-M、CTL细胞疗法等免疫细胞疗法将为人类打开新世界的大门，更多民众也将因此受益。 参考资料 [1]Migration of cytotoxic T Lymphocytes in 3D collagen matrices.https://doi.org/10.1016/j.bpj.2020.10.020.
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/cells/myxb/25301.html
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