疗效和安全性的剂量-暴露-反应关系
(1)疗效的暴露-反应关系
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CAR的独特设计结构包括胞外、跨膜、胞内、以及共刺激域,都与潜在的MHC I类和II类免疫反应相关;
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嵌合受体的近膜表达,以及正常细胞更新产生的可溶性受体,也可能导致T细胞引发的体液/抗药物抗体(ADA)反应;
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基因编辑过程中引入的基因编辑组分、基因组和病毒载体中的蛋白质,也可能激活先天免疫应答;
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来自生产培养过程中的污染物以及输注过程中的聚集/团块细胞,也被认为可能激活早期免疫应答。
同时,适应性细胞介导的T细胞应答(CTL和效应性Th)通常在输注后大约3-6个月左右发生,其并不影响细胞的扩增和靶标结合的阶段,但可能具有长期的记忆成分,并对CAR-T细胞再次给药或连续治疗过程中的CK和疗效产生显著影响。需要注意的是,抗药物抗体(ADA)不太可能干扰基于qPCR的CAR-T药代动力学测定,但有可能干扰基于流式细胞术的CK。
首先,TCR-T疗法通常包含依赖内源性信号机制的天然或工程化TCR,在安全性上比CAR-T细胞更具有优势;同时,如果敲除了内源性TCR(例如,为了防止TCRα/β错误配对),可能需要对输注产品中的其他T细胞亚群进行表征/监测(例如,同时具有内源性和转导TCR的细胞,或既没有转导又没有内源性TCR的细胞);
其次,与血液恶性肿瘤相比,更高比例的TCR-T细胞疗法正在积极开发用于实体肿瘤,因此,对T细胞在作用部位的生物分布和活性的理解,可能在指导临床药理策略方面发挥更为关键的作用;
第三,TCR-T的细胞输注量通常更高,达到10亿级别(1x10^9-100x10^9),这可能与TCR-T输注后扩增较低、生物分布限制以及肿瘤微环境差异有关。同时,评估了四项TCR-T研究显示,输注后TCR-T的暴露量随着剂量增加而呈明显上升的趋势,并且不受相关因素的影响(例如,淋巴清除、生产制造、IL-2合并给药、肿瘤类型等);
第四,由于物种间的免疫系统差异,将TCR-T临床前研究数据转化为临床CK/PD更具挑战,由于需要MHC-I肽段呈递,同种小鼠模型无法复制人类TCR-MHC-I相互作用,除非进行人源化改造;
第五,TCR-T细胞疗法在亲和力和T细胞活性之间的关系方面,与CAR-T细胞存在不一致。单一TCR-肽段-MHC相互作用的亲和力较弱,通常需要四聚体或六聚体之后形成足够的结合亲和力,以进行可靠的测量;同时,准确测量细胞表面通过MHC表达的肽段,也可能非常具有挑战性。出于上述原因,通常使用功能亲和力(functional avidity)的指标——即在不同浓度的肽段表位下,T细胞的健康/活性,作为最大半数有效浓度,来进行体外到体内的转化。
参考文献:
Mody H, Ogasawara K, Zhu X, et al. Best Practices and Considerations for Clinical Pharmacology and Pharmacometric Aspects for Optimal Development of CAR-T and TCR-T Cell Therapies: An Industry Perspective. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(3):530-557.
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