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实体瘤的TIL疗法:个性化护理标准的途径

介绍

实体恶性肿瘤涵盖范围广泛的疾病,从淋巴瘤到癌症,几乎影响身体的每个器官。正常细胞的恶性转化伴随着基因突变的逐渐积累。因此,被诊断患有相同组织学肿瘤类型的患者表现出广泛的基因突变和肿瘤微环境 (TME)。肿瘤中这种固有的异质性通常会导致患者特异性反应的变化。精准医学是指针对肿瘤特异性细胞或分子特征量身定制治疗方法,最近已成为肿瘤治疗的中流砥柱。个性化治疗的缩影是采用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 的过继细胞转移(ACT)。该过程包括肿瘤切除、TIL分离、自体肿瘤反应性的离体选择、快速扩增以及将T细胞产物回输回宿主(图 1)。

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图 1. TIL-ACT协议的示意图。

 肿瘤发生的过程产生导致新抗原产生的非同义体细胞突变。新抗原可能来自:(1) 突变基因的翻译,(2)非突变基因的异常表达,和/或(3)胚胎或细胞谱系特异性基因的过早表达[2,3]。在一个类似的随机过程中,每个T细胞都表达一种独特的T细胞受体(TCR),该受体对一个抗原肽序列具有特异性。识别呈现在主要组织相容性复合体(MHC)分子上的同源肽会导致T细胞活化和溶细胞靶点杀伤[4,5]。

潜在新抗原和内源性TCR的这种多样性对肿瘤的有效免疫识别提出了重大挑战。由于TIL-ACT专门利用肿瘤内发现的内源性淋巴细胞,它增加了富集肿瘤特异性T细胞的可能性。其他ACT协议已经对不同淋巴细胞群的转移进行了实验,包括但不限于从外周血中分离的转基因淋巴细胞。与含有内源性肿瘤识别能力的TIL相比,这些淋巴细胞在体外被改变以表达肿瘤特异性TCR和/或具有增强的效应功能[6]。一个显着的例子,经常用于治疗血液恶性肿瘤,是转基因 T 细胞与嵌合抗原受体(CAR-T)的转移,嵌合抗原受体(CAR-T)对先前确定的肿瘤特异性新抗原具有特异性[7]。

自体TIL的ACT导致肿瘤特异性细胞溶解和转移性肿瘤控制的第一个证据出现在1980s,来自肉瘤、结肠腺癌、黑色素瘤和膀胱癌的小鼠模型[8]。在证明 TIL-ACT治愈潜力的初步临床研究中,29名转移性黑色素瘤患者接受了自体 TIL 联合高剂量白细胞介素2(IL-2)治疗,客观缓解率ORR 31%,4 名患者实现肿瘤完全消退[9]。

美国国家癌症研究所(NCI)外科分部在2000年代初进行的一项开创性临床试验表明,TIL输,转移性黑色素瘤患者的ORR可高达72%,完全缓解率(CRR)为22%[10]。对TIL-ACT的治疗反应受到许多因素的限制,包括但不限于肿瘤浸润T细胞的初始数量、TME中免疫抑制细胞类型的存在以及过继转移的细胞未能扩增。

肿瘤免疫学的进步导致TIL-ACT方案从淋巴细胞选择到预处理预处理以及与辅助治疗方式相结合的逐步优化。

在这篇综述中,我们将概述最近导致 TIL-ACT 不断改进的临床前和临床进展。我们将重点介绍常见的耐药机制以及针对这些途径的新治疗策略,以克服实体瘤恶性肿瘤治疗中的耐药性。

 

ACT-TIL 耐药机制

NCI 对转移性黑色素瘤进行初步临床试验后,TIL-ACT已被世界各地许多其他机构用于治疗各种实体瘤[11,12,13,14]虽然在随后的临床试验中已经复制了客观反应,但很大一部分患者因表现出先天或后天的治疗抗性而经历治疗失败。先天性耐药发生在对初始治疗无反应的患者中,而获得性耐药发生在最初有反应但最终变得无反应的患者中。无论何时出现耐药性,其潜在机制都会导致功能性T细胞的生成不足,或抑制其他有生产力的 T 细胞反(图 2)。

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图 2. TIL-ACT的主要耐药机制。

由于ACT是基于将抗肿瘤T细胞递送至肿瘤的前提,因此肿瘤内缺乏功能性、肿瘤特异性T细胞会削弱治疗效果[12]。有效的TIL识别肿瘤特异性新抗原,这是肿瘤发生过程中随机体细胞突变积累的结果。因此,具有高突变负担的癌症,例如黑色素瘤和肺癌,会增加产生新抗原的机会,并且更有可能对基于T细胞的疗法产生反应[15,16,17]。相比之下,突变负荷较低的癌症,如宫颈癌,对TIL-ACT的反应降低(ORR 28%)[18]。然而,含有新抗原的肿瘤克隆的细胞溶解可能导致TIL无法识别的抗原阴性肿瘤克隆的最终生长。此外,肿瘤细胞还可能下调MHC分子或抗原呈递的其他成分以逃避免疫监视[19]。除了肿瘤细胞外,TME还可以通过产生致密的细胞外基质、化学排斥趋化因子的分泌或异常血管生成来物理预防TIL浸润[20]。TME还可以包含多种免疫抑制细胞类型,例如髓源抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞 (Tregs)。这些细胞可以分泌抗炎细胞因子(IL-10和TGF-β),从微环境中消耗必需的T细胞营养物质,并抑制抗原呈递细胞 (APC) 以进一步抑制T细胞介导的免疫[21,22]。最终,不同的TME因子会聚在一起产生一个有利于T细胞耗竭的微环境,在这种状态下,T细胞会随着它们逐渐失去增殖和执行效应功能的能力而上调检查点分子[23]。实际上,许多不同的逃逸机制有助于TIL的免疫抑制和治疗抵抗。

鉴于由于肿瘤内和肿瘤间的异质性,每个肿瘤都是独一无二的,因此必须识别和靶向每个患者中存在的非冗余耐药途径,以优化治疗益处。有了这些知识,多项临床试验集中在通过改变基于四个主要组成部分的原始方案来改善TIL-ACT反应:(1)肿瘤特异性T淋巴细胞的离体选择和扩增;(2)患者预处理方案;(3)输注后体内 TIL 支持;(4)潜在的辅助治疗。

表 1. 涉及 TIL-ACT的当前和近期临床试验列表。

实体瘤的TIL疗法:个性化护理标准的途径

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TIL-ACT 方案细化

3.1.TIL细胞类型选择

ACT是内源性细胞被分离、选择、扩增并重新注入患者体内的过程;然而,转移的细胞类型最终决定了治疗效果。尽管TIL和转基因T细胞均来源于自体淋巴细胞并最终转移回患者体内,但两者之间存在显着差异(图 3)。尽管彻底剖析非TIL为基础的ACT超出了本次审查的范围,但我们将简要比较CAR-T与TIL在实体瘤治疗中的应用。

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3. TIL CAR-T 在抗肿瘤治疗中的结构和功能差异。

TIL通常指具有内源性TCR的未修饰T细胞,而CAR-T细胞包含合成的、修饰的TCR。内源性TCR由识别MHC限制性短肽链的异二聚体组成,但在没有募集额外辅助分子的情况下无法启动下游信号传导 [24]。相比之下,CAR-T细胞表达来自不受MHC限制并与T细胞信号结构域偶联的单克隆抗体的合成单链受体。第一代CAR由单个CD3ζ TCR激活域组成,而随后几代CAR包含一个或多个共刺激分子以进一步增强T细胞信号传导和激活[25,26,27,28]。因此,CAR-T 细胞可以在与同源新抗原结合后自动激活下游信号通路,而无需外部共刺激分子或共受体的参与。TCR和CAR之间的差异决定了这些T细胞在免疫治疗中的功能。TCR的多样性允许内源性TIL识别更广泛的未知肿瘤新抗原,而合成单克隆受体的特异性允许高亲和力CAR与已知新抗原结合[6,29]。然而,这种与单一新抗原结合的高亲和力CAR-T会导致正常细胞上存在继发于抗原的脱靶毒性的可能性增加[7]。虽然ACT-TIL的毒性主要归因于淋巴耗竭和IL-2方案,但TIL输注后继发罕见的轻微自身免疫(白癜风和葡萄膜炎),而 CAR-T 输注经常与细胞因子释放综合征(CRS)和CAR T细胞相关性脑病综合征 (CRES) 以及制备方案的毒性[7,30]。因此,CAR-T 优先用于治疗具有良好特征突变的血液恶性肿瘤,例如用于B细胞白血病的CD19 CAR-T,而在异质性的ACT中首选更多样化的肿瘤反应性TIL实体瘤[31]。由于CAR-T的产生受到针对特定新抗原的受体序列知识的限制,因此需要继续努力识别实体瘤特有的广泛新抗原以及随后对同源嵌合受体进行逆向工程,以改善CAR-T细胞的使用和功效。

生成多种肿瘤特异性TIL既复杂又耗时。在从切除的肿瘤中进行初始离体分离和扩增后,针对自体肿瘤细胞系选择多个 T 细胞克隆以检测 IFN-γ 活性,作为肿瘤反应性的替代标志物。对肿瘤特异性呈阴性的克隆被消除,而其余的则经历快速扩增以产生最终输注产品,该产品通常包含至少 1 × 1010个细胞[32]。从肿瘤切除到细胞给药的整个过程通常需要 6-8 周 [33]。然而,对TIL-ACT的客观临床反应与转移的 TIL 的平均端粒长度增加相关(CR 为 6.7 kb,PR 为 6.2 kb,无反应 (NR) 为 5.1 kb,p = 0.006),这呈负相关随着离体培养时间[14,34]。为了减少培养时间,NCI 的外科部门随后开发了一种 TIL-ACT 方案,其中包含富含 CD8+ T 细胞但未额外选择肿瘤反应性的“年轻”TIL。接受“年轻”TIL 治疗的患者表现出与接受传统 TIL 治疗的患者相似的 ORR。然而,随着新协议加速并提高了 TIL 生成的成功率,它已被其他机构采用 [13,35,36]。

虽然已经尝试了其他短期选择方法,但固有的肿瘤内和肿瘤间异质性使选择过程复杂化。NCI 最近开发了一种针对自体新抗原的无偏高通量 TIL 筛选,以规避这个问题。在这个新的协议中,TILs 是针对自体抗原呈递树突状细胞 (DC) 脉冲选择的通过肿瘤全外显子组测序鉴定的非同义突变衍生的肽库或串联小基因[37,38,39]。这种高度敏感的筛选比传统的自体肿瘤细胞共培养需要更少的时间。此外,当传统筛查在患者中失败时,它能够分离出多个肿瘤特异性 T 细胞克隆,否则将被排除在接受 TIL-ACT 之外 [31,40]。然而,由于全外显子组测序成本仍然很高,这种选择方法的广泛使用目前受到限制。

多项临床试验表明,客观治疗反应与输注 TIL 的总数增加有关,更具体地说,是 CD8+ T 细胞的增加 [14,35,41,42]。从淋巴细胞浸润低的患者身上分离出的肿瘤通常无法产生足够数量的再输注所需的 T 细胞(失败培养的淋巴细胞浸润中位数为 8%,成功培养的中位数为 50%,p = 5 × 10-8)[36 ]。相比之下,尚未发现 CD4+ T 细胞数量与治疗反应之间存在相关性。整个 CD4+ T 细胞群内的异质性可能导致其在抗肿瘤免疫中的作用不明确。CD4+ T 细胞可分为辅助 T 细胞(TH1、TH2 和 TH17)和 Treg。Treg 分泌抑制持续免疫反应的抗炎细胞因子,它们的存在与不良的临床预后相关 [43,44]。相比之下,辅助 T 细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子,在临床前模型中增强抗肿瘤反应并介导肿瘤消退 [44,45,46]。病例报告显示,过继转移的肿瘤浸润性 TH1 和大量 CD4+ T 细胞分别通过肿瘤抗原特异性分泌 IFN-γ 在介导胆管癌和黑色素瘤中的瞬时肿瘤消退中的潜力 [47,48]。然而,过继转移富含 CD8+ T细胞的 TIL产品(包含最少的 CD4+ T细胞)导致ORR与大量TIL 相似,这表明 CD4+ T 细胞对观察到的治疗反应没有显着贡献[35,49]。

与客观治疗反应呈正相关的另一个特征是转移的功能性 TIL 在患者体内的持续存活[10,11,42,50]。在输注后长达34个月的时间内,已在有反应的患者的外周血中检测到肿瘤特异性TIL[11]。此外,在一项临床研究中,增加对治疗的反应与增加肿瘤特异性TIL克隆型的半衰期相关(CR 为132-173天,PR为31-53天,NR为13-15天,p

事实上,源自分化程度较低的前体(如中央记忆和幼稚 T 细胞)的效应 CD8+ T 细胞与源自异质大量 TIL 群体的那些相比,表现出增加的效应分子分泌和增殖 [52]。相反,在临床前模型中,更多分化的 T 细胞的转移会导致抗肿瘤功效受损并降低总体存活率 [53,54]。对表现出部分反应的转移性结直肠癌患者的不同 TIL 克隆型的单细胞分析揭示了一组与 T 细胞持久性相关的遗传特征,类似于分化程度较低的 T 细胞。值得注意的是,与非持久性细胞相比,持久性细胞表达的 EOMES 水平降低(转录因子在最终耗尽的 T 细胞中上调),IL7R 水平升高(稳态增殖细胞因子 IL-7 的受体)[55,56,57] .因此,选择具有更多祖细胞样表型的 CD8+ T 细胞可能会增加 TIL-ACT 的 ORR。

3.2.细胞因子支持的作用

细胞因子在淋巴细胞的产生、活化和增殖中起着不可或缺的作用。由于对 TIL-ACT 的客观反应与体内过继转移的淋巴细胞的持续存在有关,因此用于 TIL 的离体扩增和输注后支持的细胞因子成为治疗效果的重要决定因素。

IL-2、IL-7、IL-12 和 IL-15 都影响 T 细胞分化,因此是用于治疗的 TIL 离体扩增和分化的最佳候选者。IL-2 是一种多效性细胞因子,可诱导细胞类型特异性反应。例如,IL-2 不仅参与 Treg 的分化和稳态,还促进效应 CD8+ T 细胞的分化和增加效应分子的合成 [44,58,59]。自 1980 年代最初的临床试验以来,TIL-ACT 方案已将 IL-2 用于体外扩增阶段 [9,32]。到目前为止,这已经导致高度可重复且在很大程度上成功地生成了足够数量的 TIL,用于随后的过继转移。随着对不同淋巴细胞亚群如何介导肿瘤消退的了解越来越多,目前正在考虑使用其他细胞因子来富集更有效的T细胞。IL-12 是一种潜在的抗肿瘤细胞因子,既可以直接增加T细胞的溶细胞潜能,又可以增加抗原呈递[60]。鼠模型表明,IL-12介导的幼稚 T 细胞活化产生高度增殖的后代,具有升高的溶细胞功能和增强的抗衰竭能力 [61,62,63]。此外,在多项研究中,IL-2+IL-12引发的T细胞的过继转移导致肿瘤消退增强 [61,62,64]。相比之下,IL-7和IL-15 已被确定为维持体内稳态 T 细胞增殖和功能的关键因素,尤其是记忆T细胞 [57,65,66]。然而,与IL-2相比,IL-7+IL-15的组合不会导致ACT的效应T细胞在体外产生更好的效果[67]。

除了离体扩增外,TIL方案还使用高剂量(HD) IL-2作为佐剂,以支持转移后的体内淋巴细胞增殖[32,68]。然而,全身性IL-2治疗与严重的毒性相关,限制了其广泛的临床应用[14,69,70]。事实上,由于严重的不良反应,包括但不限于血管渗漏综合征和神经系统症状,大多数患者没有完成整个转移后 IL-2治疗方案[71]。许多临床试验已经探索了减毒或低剂量 (LD) IL-2的使用。这种剂量减少导致更好的治疗耐受性和不太严重、更短暂的不良事件 [72,73,74,75]。对HD (n = 332)与LD IL-2 (n = 78) 与TIL-ACT疗效的荟萃分析显示,汇总ORR (CRR)估计为43% (14%)和35% (7%),分别[71]。因此,LD IL-2方案有可能引发持久反应,同时最大限度地减少相关的不良反应。然而,在这一点上,涉及LD IL-2的临床试验限制了患者入组,没有试验直接比较HD与LD IL-2作为TIL-ACT佐剂的疗效。

3.3.预处理方案的作用

在 TIL 转移之前改变宿主免疫环境的必要性早已确立,因为只有添加环磷酰胺才能达到治疗效果 [8,12,76]。目前,TIL-ACT 的主要预处理方案包括环磷酰胺 + 氟达拉滨的非清髓性化疗 (NMA) 和/或全身照射 (TBI)。这两种方法都会导致宿主淋巴细胞介导的免疫抑制因子耗尽,这些因子可能会阻碍转移的 T 细胞的功能 [77,78]。进一步的研究表明,淋巴清除可以消除稳态细胞因子汇,抑制免疫抑制性 Tregs,并增加新抗原的呈递 [53,79,80]。消除竞争稳态细胞因子 IL-7 和 IL-15 的内源性细胞会导致血清水平升高,这被认为有利于 TIL 的持续存在 [42,69,81]。去除宿主肿瘤浸润和外周 CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg 可将过继转移的 TIL 从外在免疫抑制中解放出来 [43,44,82]。最后,预处理可能会诱导肿瘤细胞经历免疫原性细胞死亡,从而导致促炎细胞因子和肿瘤新抗原的释放,从而进一步增强抗肿瘤免疫反应[83]。

淋巴清除强度增加与 TIL-ACT 疗效增加之间的关联进一步证明了准备方案的重要性 [84]。在 NCI 进行的一项临床试验中,在预处理 NMA 化疗中增加 2 或 12 Gy 照射将 ORR 从 49%(21/43 患者)增加到 52%(13/25 患者)和 72%(18/25 患者),分别在接受 TIL-ACT 治疗的转移性黑色素瘤患者中 [69]。随后,一项NMA化疗与 NMA+ 12 Gy TBI 的随机试验显示完全缓解率相似(两者均为 24%),但后一组有更多的部分缓解者(22% 对 38%)[42]。虽然患者通常会在淋巴耗竭后 2 至 3 周内恢复内源性骨髓功能,同时外周血液学值恢复到正常范围,但大多数患者确实经历了需要高级医疗支持的严重治疗相关毒性 [69,85,86]。因此,有必要优化预处理方案以最大限度地减少不良事件,以增加 TIL-ACT 的临床效用。

联合治疗

4.1.免疫检查点抑制剂

TME,各种类型的肿瘤表现出的一种常见的免疫治疗耐药机制是阴性T细胞检查点通路的上调,例如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。慢性共抑制信号会诱导T细胞衰竭,这是一种由效应器功能和增殖能力丧失定义的功能状态 [87,88,89]。耗尽的T细胞的积累最终导致肿瘤进展和免疫逃避。如果没有广泛的 TME 变化,任何过继转移的TIL都将受到相同的外部抑制机制,从而使治疗无效。然而,用免疫检查点抑制剂(ICI)阻断这些途径可以重新激活先前耗尽的T细胞,从而促进转移性肿瘤消退[90]。最近,针对PD-1和CTLA-4的ICI已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多种实体恶性肿瘤[91]。

尽管TIL产品的表征表明肿瘤反应性T细胞上PD-1表达增加[11,92,93,94],但转移后T细胞上PD-1表达的慢性持续存在与治疗耐药性相关[72]。PD-1+TIL细胞的存在可能表明对ICI的潜在敏感性。临床前数据表明,ICI 与TIL-ACT的组合可以协同增加T细胞溶解能力、效应分子合成和肿瘤浸润,从而更好地控制肿瘤并提高生存率[95,96,97,98]。

在一项案例研究中,TIL和PD-1 抑制剂的联合治疗导致一名转移性乳腺癌患者的所有六种转移灶完全消退[99]。此外,先前ICI治疗失败的多位转移性黑色素瘤患者能够通过TIL获得部分反应,并在随后的ICI治疗中继续获得持久的完全反应[14,75]。接受外周血来源的抗原特异性T细胞ACT联合CTLA-4阻断治疗的患者在先前接受 CTLA-4 补救治疗后也取得了完全缓解[100]。这些结果表明ICI可能增强过继转移的TIL以在体内引发完全的肿瘤消退。一项TIL-ACT与nivolumab(抗 PD-1)联合治疗卵巢癌的小型试点试验证明了这种联合治疗的安全性和可行性,六分之二的患者实现了客观缓解[101]。其他正在进行的旨在评估TIL-ACT和ICI在实体瘤中的疗效的临床试验列于表1。

4.2.靶向治疗

基因测序的出现导致识别实体瘤恶性肿瘤中常见的驱动突变。靶向疗法旨在特异性杀死表达这些癌基因的肿瘤细胞。增加的肿瘤溶解会产生更多的促炎性TME,并释放额外的肿瘤新抗原以被TIL识别。尽管目前探索靶向治疗与TIL-ACT联合的初步实验仅在黑色素瘤中进行,但仍有可能将该组合用于治疗具有可识别驱动突变的其他实体瘤。

大约50%的黑色素瘤携带BRAFV600E或BRAFV600K驱动突变,这些突变可被BRAF 抑制剂(BRAFi)(如威罗非尼和达拉非尼)靶向[102]。BRAFi介导的BRAF突变细胞凋亡导致短暂的肿瘤消退[103]。

临床前研究表明,在TIL-ACT中添加BRAF抑制可以增加T细胞肿瘤浸润,诱导抗原呈递,并使BRAF突变黑色素瘤对T细胞介导的细胞溶解敏感 [104,105,106,107]。一项临床试验调查了BRAFi与TIL-ACT的联合疗效,其中 BRAFV600突变的患者接受了转移瘤切除术以促进TIL生长,随后进行了两周的威罗非尼治疗、另一次转移瘤切除术、标准TIL输注和长达两年的威罗非尼治疗。接受联合治疗的患者的ORR为64%(n = 11 名患者),这与TIL-ACT单药治疗的60% ORR(n=15 名患者)相似[108]。然而,与单药治疗相比,联合治疗后从患者身上分离出的转移灶确实表现出 T 细胞浸润增加,这表明BRAFi预处理与TIL-ACT存在潜在的协同作用。

另一种常用于治疗恶性黑色素瘤的靶向疗法是MEK抑制剂(MEKi)。MEKi通常被添加到BRAFi以防止获得性耐药,并且这种组合的患者经历剧烈但短暂的肿瘤消退,中位无进展生存期不到10个月 [109]。由于相互矛盾的临床前数据,MEKi影响T细胞介导的免疫的机制相对未知。虽然一些鼠类研究表明新辅助MEK抑制会产生具有增强效应功能的记忆T细胞,但其他研究表明MEKi会损害T细胞增殖和功能 [110]。鉴于缺乏具体证据,需要进一步调查以确定MEKi在与TIL-ACT或BRAFi+ TIL-ACT联合使用时是否提供额外的临床益处。

4.3.其他研究性疗法

其他旨在(1)增加 TIL 的肿瘤浸润,(2) 增强T细胞抗肿瘤潜力,或(3)减轻 TME免疫抑制的辅助疗法已在临床前和小型临床环境中进行了探索。增加过继转移 TIL的肿瘤浸润的一些策略包括但不限于TIL上粘附分子CD62L或趋化因子受体 CXCR2的过表达[95,111],以及趋化因子 CCL21的肿瘤内过表达 [112]。

或者,细胞因子如IL-12和肿瘤抗原特异性疫苗接种也已被证明可以增强转移的TIL效应器功能并延长其存活时间[113,114,115,116]。在一项概念验证临床试验中,肿瘤新抗原NY-ESO-1阳性晚期肉瘤或黑色素瘤患者接受了NY-ESO-1特异性T细胞的ACT联合NY-ESO-1 DC疫苗接种。六分之二的患者出现客观反应,其中一名肿瘤完全消退[117]。这项研究表明了将肿瘤疫苗接种与ACT相结合的潜力。

在TME中识别免疫抑制性MDSC的最新进展表明,有可能改变免疫微环境以增强TIL功效。激动剂CD40单克隆抗体对抗原呈递细胞和巨噬细胞的额外激活导致 T细胞抗肿瘤活性和增殖增强[118,119]。CXCR1/2抑制剂对MDSC迁移的抑制导致黑色素瘤、肺癌和口腔癌小鼠模型中过继转移的TIL积累增加[120]。此外,在黑色素瘤和乳腺癌的临床前模型中,通过多柔比星和多西他赛联合TIL-ACT去除MDSC可增加T细胞肿瘤浸润并增强肿瘤控制[121,122]。然而,由于这些研究的初步性质,有必要进一步调查以确定这些策略是否可以为TIL-ACT提供额外的好处并安全地转化为临床环境。

Til的未来

尽管TIL-ACT的临床成功已在多个机构中得到复制,但迄今为止它的可用性仅限于大型学术医疗中心。这些中心拥有成功培养TIL的专业知识和充分管理患者经历的不良事件的能力[123]。体外TIL扩展方案是劳动密集型的,并且使用新鲜的 TIL 产品进行输液的要求对植入施加了进一步的限制。将TIL生产外包给专门的制造中心对于提高成本效益和扩大这种疗法的可用性是必要的[124]。

Iovance Biotherapeutics 建立了一个集中的高通量制造设施,用于生产冷冻保存的TIL(品牌名称为 Lifleucel)。Iovance的模型包括接收由不同医疗中心运送的手术切除的肿瘤,将TIL扩展到其中心设施的治疗数量,并将冷冻保存的TIL产品运回医疗中心[125](图 4)。这减轻了医疗中心的负担,理论上允许在任何有能力通过手术切除肿瘤并在回输期间对患者进行医学监测的任何地方进行TIL-ACT。此外,与使用新鲜 TIL 所规定的严格时间表相比,冷冻保存的TIL产品在调度方面提供了更大的灵活性。尽管 TIL-ACT 尚未获得FDA批准用于治疗实体恶性肿瘤,但强大的临床前和临床结果支持其在引发持久肿瘤消退方面的潜力。

实体瘤的TIL疗法:个性化护理标准的途径

图 4. 集中式TIL生产链的示意图。

Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumors: Pathway to
Personalized Standard of Care

https://doi.org/10.3390/cells10040808

 

 

 

 

发布者:木木夕,转转请注明出处:https://www.cells88.com/cells/myxb/8774.html

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