干细胞外泌体源头供货

外泌体潜力巨大,或将成为生命科学新力量!

越来越多的研究者开始关注脐带间充质干细胞来源的外泌体(UCMSC-exo),与UCMSC相比,UCMSC-exo具有4方面优势
外泌体潜力巨大,或将成为生命科学新力量!

①外泌体是一种非细胞成分,可直接与靶细胞融合发挥生物学效应;

②外泌体可-80℃保存,避免了UCMSC冻存复苏的不便,溶解后即可使用,使用时间易于掌握;

③使用浓度、剂量及途径更易控制;

④克服了UCMSC在体内分化率低及长期应用突变致瘤的隐患。

 

01

外泌体的两大核心功能

 

一是免疫调节功能:

近年来,越来越多的研究表明UCMSC分泌的外泌体可作为细胞间重要的信息传递参与到UCMSC介导的免疫调节过程中。UCMSC-exo可在体外明显抑制CD4+T和CD8+T细胞增殖,同时可通过上调Treg细胞分化的关键因子TGF-β1的水平诱导CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg细胞比率的升高。UCMSC-exo分泌的外泌体能够明显抑制PBMC产生炎症相关因子,如IFNγ、IL-6、TNF-α,并且具有剂量依赖性。

越来越多的发现逐步认识到,UCMSC-exo可能通过与靶细胞的胞膜直接融合,释放mRNA、miRNA进入细胞质,或是通过内吞作用被靶细胞摄取以及识别细胞表面的特异性受体调节免疫,但发挥作用的分子及其功能尚需进一步鉴定和研究。

所以部分研究者认为UCMSC来源的外泌体在体外环境中可能抑制T细胞的增殖和诱导T细胞的凋亡,从而发挥其具有UCMSC相似的免疫抑制作用。

这些研究结果提示:UCMSC-exo有望在炎症、自身免疫疾病治疗中发挥治疗作用。

外泌体潜力巨大,或将成为生命科学新力量!

 

二是损伤修复:

UCMSC-exo在心血管疾病的应用上也表现出和UCMSC一样的治疗效果。

研究发现,人类来源的培养上清中提纯得到的外泌体能减少小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中的心肌梗死面积,对治疗心肌缺血再灌注损伤有显著的疗效。

在心肌损伤时,表面的结合素类可以使归巢到表达的心肌细胞,或靶向表达的内皮细胞,从而将具有保护功能的蛋白质或转移到损伤部位。

研究发现外泌体可提高ATP的水平,降低氧化应激,激活PI3K/AKT通路,从而增强心肌活力,防止心肌反向重构,从而达到治疗心肌梗死的目的。

另外,UCMSC源的外泌体在其他疾病的研究中已有少量文献报道,并提示UCMSC-exo能够促进血管重构。

还有研究表明,外泌体在体内能促进肾小管上皮细胞增殖和抑制其凋亡,这些外泌体发挥生物学功能需要依赖CD44和β1-整合蛋白整合进入肾小管细胞,进一步研究还发现RNA酶处理过的外泌体不具有修复组织损伤的功能。

这些结果表明UCMSC-exo在损伤的组织中通过mRNA水平转移激活幸存肾小管细胞中的增殖程序,抑制其凋亡达到修复损伤的作用。

此外,研究发现MSC源外泌体还能够抑制人肺动脉高压内皮细胞的Stat3信号,该信号和内皮细胞增殖相关,进而影响血管重塑。

 

02

外泌体在组织
修复中的研究案例

1.肾组织修复

Bruno等将UCMSC-exo与肾小管上皮细胞(TEC)共孵育,发现UCMSC-exo促进TEC增殖的同时可抑制其凋亡。将UCMSC-exo应用于甘油诱发的急性肾损伤(AKI)小鼠模型,结果与体外实验一致,小鼠血尿素氮、肌酐等指标明显下降,UCMSC-exo对肾损伤修复作用与UCMSC相当。在肾次全切除、缺血/再灌注(I/R)损伤、顺铂诱导小鼠AKI模型中,UCMSC-exo同样具备组织修复功能。

 

2.神经修复

在研究中发现,UCMSC-exo能够促进神经突触的生长;在小鼠大脑动脉闭塞卒中模型中,UCMSC-exo可显著改善神经轴突的可塑性及神经轴突的重构,促进神经及血管再生,加快卒中小鼠神经功能的恢复。还有研究报道,UCMSC-exo可促进小鼠受损坐骨神经的功能恢复。

 

3.肺组织修复

在小鼠缺氧性肺动脉高压模型中,UCMSC-exo可抑制缺氧所致的血管重构、降低炎症及增生介质的水平。对缺血性肺动脉高压具有保护作用。而在大肠埃希菌内毒素诱导的急性肺损伤(ALI)模型中,UCMSC-exo具有抗炎、加快恢复肺蛋白渗透率的作用。

外泌体潜力巨大,或将成为生命科学新力量!

4.皮肤创伤修复

zhang等研究表明UCMSC-exo通过平行转运Wnt4活化Wnt/β-catenin信号通路,进一步抑制凋亡,促进皮肤组织血管生成,促进皮肤细胞增殖和迁移,从而加快伤口愈合。进一步研究发现,UCMSC-exo在皮肤损伤修复过程中对细胞增殖和β-catenin抑制依赖于高敏度的生长环境,UCMSC-exo高密度条件下对β-catenin抑制依赖于YAP Ser127磷酸化,UCMSC-exo通过转运14-3-3蛋白促进YAP的磷酸化和胞质内滞留,UCMSC-exo中干扰14-3-3组织增殖能力明显增强。

 

5.肝组织修复作用

Li等研究发现,UCMSC-exo可减轻四氯化碳诱导的肝纤维化模型中肝脏炎症反应的程度以及胶原沉积,抑制上皮细胞向间质细胞转化,发挥肝组织修复作用。

 

6.移植物抗宿主病(GVHD)组织修复

Kordelas等报道了1例采用UCMSC-exo治疗GVHD的患者,结果显示,患者皮肤黏膜及肠道临床表现得到明显缓解,激素用量明显减少,提示UCMSC-exo在GVHD组织修复方面的功效。

 

7.糖尿病(DM)受损胰腺细胞修复

Ⅰ型DM是由自身免疫介导下胰腺B细胞群受损所引起,UCMSC-exo具备独特的免疫调节作用,目前针对其在DM受损细胞修复方面的临床研究正在进行。

 

8.关节退行性变、风湿性疾病组织修复

UCMSC-exo与髓核细胞的相互作用可能是MSC促进退化的椎间盘结构恢复的一种机制。UCMSC-exo因其抗纤维化、抗凋亡、免疫调节功能,可能在骨关节炎、风湿性关节炎等疾病中发挥组织修复作用。

03

外泌体在组织
修复作用的6大机制

  • (1)促进细胞增殖且抑制细胞凋亡

  • (2)免疫调节

  • (3)促血管生成

  • (4)投递mRNA

  • (5)投递miRNA

  • (6)投递蛋白


参考文献

1.Seshareddy K, Troyer D, Weiss ML. Method to isolate mesenchymal-like cells from Wharton's Jelly of umbilical cord .Methods Cell Biol, 2008, 86(1):102-118.

2.Weiss ML, Medicetty S, Bledsoe AR, et al.Human umbilical cord matrix stem cells:preliminary characterization and effect of transplantation in a rodentmodel of Parkinsonp's disease.Stem Cells, 2006, 24(3):781-792.

3.Kalwitz G, Endres M, Neumann K, et al.Gene expression profile of adult human bone marrow-derived mesenchymal stem cells stimulated by the chemokine CXCL7 .Int J Biochem Cell Biol, 2009, 3(1):649-658.

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